结合JAG1的抗体治疗剂制造技术

本文公开了涉及或源自抗JAG1抗体的组合物和方法。更具体地，本文公开了结合JAG1的全人抗体，这样的抗体的JAG1结合片段和衍生物，以及包含这样的片段的JAG1结合多肽。此外，本文公开了编码这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的核酸，包含这样的多核苷酸的细胞，制备这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的方法，以及使用这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的方法，包括治疗或诊断具有JAG1相关障碍或病症的受试者的方法。本文还公开了用于治疗JAG1表达肿瘤(包括肝细胞癌和鳞状细胞癌)，以及选自类风湿性关节炎、实验性肺损伤、动脉粥样硬化、丙型肝炎病毒引起的慢性肝病、缺血性心肌损伤和心力衰竭的非肿瘤学疾病的方法。

Antibody therapy combined with JAG1

This article discloses the compositions and methods that involve or originate from anti JAG1 antibodies. More specifically, the JAG1 binding fragments and derivatives of such antibodies and the JAG1 binding polypeptides containing such fragments are disclosed in combination with JAG1's holistic antibodies. In addition, this paper discloses nucleic acid encoding such antibodies, antibody fragments and derivatives, and polypeptides, polynucleotides containing such cells, preparation method of such antibodies, antibody fragments and derivatives, and polypeptides, and methods of using such antibodies, antibody fragments and derivatives, and peptides, including methods of treating or a diagnosis of JAG1 related disorders or disorders of subjects. This paper also disclosed for the treatment of JAG1 expressing tumors (including hepatocellular carcinoma and squamous cell carcinoma), and induced from rheumatoid arthritis, experimental lung injury, atherosclerosis, hepatitis C virus of chronic liver disease, ischemic myocardial injury and heart failure in non oncology diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合JAG1的抗体治疗剂相关应用本申请要求2015年3月6日提交的美国临时申请号62/129,180的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。
本专利技术提供涉及或源自抗JAG1抗体的组合物和方法。更具体地，本专利技术提供结合JAG1的全人抗体，这样的抗体的JAG1抗体结合片段和衍生物，以及包含这样的片段的JAG1结合多肽。此外，本专利技术提供编码这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的核酸，包含这样的多核苷酸的细胞，制备这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的方法，以及使用这样的抗体、抗体片段和衍生物、和多肽的方法，包括治疗或诊断具有JAG1相关障碍或病症的受试者的方法。本专利技术还提供用于治疗Notch信号传导肿瘤(包括乳腺、前列腺、结直肠、肺和其他实体肿瘤)的方法。
技术介绍
Notch信号传导通路是胚胎模式形成、胚胎后组织维持和干细胞生物学的多个关键调节因子之一。更具体地，Notch信号传导参与相邻细胞命运之间的侧向抑制过程，并且在不对称细胞分裂期间的细胞命运决定中起到重要作用。未经调节的Notch信号传导与许多人类癌症相关，其中其可以改变肿瘤细胞的发育命运以使它们保持在未分化和增殖状态(Brennan和Brown，2003，BreastCancerRes.5:69)。因此，通过侵害控制干细胞群体的正常发育和组织修复的稳态机制，癌发生可以推进(Beachy等，2004，Nature432:324)。Notch受体首先在具有在翅膀边缘处产生缺口的单倍不足的果蝇突变体中识别出，然而功能丧失产生胚胎致死性“神经源性”表型，其中表皮的细胞命运转换为神经组织(Moohr，1919，Genet.4:252；Poulson，1937，PNAS23:133；Poulson，1940，J.Exp.Zool.83:271)。Notch受体是在大型胞外结构域内含有大量串联表皮生长因子(EGF)样重复和三个富半胱氨酸Notch/LIN-12重复的单通道跨膜受体(Wharton等，1985，Cell43:567；Kidd等，1986，Mol.Cell.Biol.6:3094；在Artavanis等，1999，Science284:770中回顾)。已经识别四种哺乳动物Notch蛋白(Notch1，Notch2，Notch3和Notch4)，并且这些受体中的突变总是导致发育异常和包括多种癌症的人类病理，如下文详述的(Gridley，1997，Mol.Cell.Neurosci.9:103；Joutel&Tournier-Lasserve，1998，Semin.CellDev.Biol.9:619-25)。Notch受体由Delta，Serrated，Lag-2(DSL)家族的单通道跨膜配体激活。哺乳动物中有五种已知Notch配体：Delta样1(DLL1)，Delta样3(DLL3)，Delta样4(DLL4)，Jagged1(JAG1)和Jagged2(JAG2)，特征在于细胞外结构域内的DSL结构域和串联EGF样重复。Notch受体的细胞外结构域与其配体的细胞外结构域相互作用，通常在相邻细胞上相互作用，导致Notch的两种蛋白水解切割，由ADAM(去整合素和金属肽酶，ADisintegrinAndMetallopeptidase)蛋白酶介导的一种细胞外切割和γ分泌酶介导的在跨膜结构域内的一种切割。这后一种切割产生Notch细胞内结构域(ICD)，其然后进入细胞核，在那里它激活作为主要下游效应子的CBF1(转录因子的Hairless[Su(H)]，Lag-2(CSL)家族的抑制因子)以增加HariyandEnhancerofSplit[E(Spl)]家族的核碱性螺旋-环-螺旋转录因子的转录(Artavanis等，1999，Science284:770；Brennan和Brown，2003，BreastCancerRes.5:69；Iso等，2003，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.23:543)。涉及在果蝇中识别的细胞质蛋白Deltex的替代细胞内通路也可以存在于哺乳动物中(Martinez等，2002，Curr.Opin.Genet.Dev.12:524-33)，并且该Deltex依赖性通路可以起到抑制Wnt靶基因表达的作用(Brennan等，1999，Curr.Biol.9:707-710；Lawrence等，2001，Curr.Biol.11:375-85)。哺乳动物Notch受体经历切割以形成成熟受体，并且还在配体结合之后激活下游信号传导。弗林蛋白酶样蛋白酶在成熟过程中切割Notch受体以产生包含以自我抑制状态保持在一起的非共价相连的细胞外亚单位和跨膜亚单位的近膜异二聚体。配体结合减轻这种抑制，并诱导通过ADAM型金属蛋白酶和γ-分泌酶切割Notch受体，后者将细胞内结构域(ICD)释放到细胞质中，允许其转移到核中以激活基因转录。通过ADAM进行的切割在膜近端负调节区内的非配体结合切割结构域内发生。造血干细胞(HSC)是体内被理解最充分的干细胞，Notch信号传导涉及其正常维持以及白血病转化(Kopper&Hajdu，2004，Pathol.Oncol.Res.10:69-73)。HSC是位于成年骨髓内的基质生态位中的罕见细胞群。这些细胞特征在于独特的基因表达谱，以及连续产生更加分化的祖细胞以重建整个造血系统的能力。Notch1信号传导在HSC和祖细胞中的组成性激活建立在体外和在长期重建试验中产生淋巴样细胞和髓性细胞二者的永生化细胞系(Varnum-Finney等，2000，Nat.Med.6:1278-81)，并且Jagged1的存在增加富集HSC的人骨髓细胞群体的移植(Karanu等，2000，J.Exp.Med.192:1365-72)。最近，Notch信号传导已经在体内在HSC中被证实，并且显示参与抑制HSC分化。此外，Notch信号传导似乎是Wnt介导的HSC自我更新所需要的(Duncan等，2005，Nat.Immunol.6:314)。Notch信号传导通路还在神经干细胞的维持中发挥核心作用，并涉及其正常维持以及脑癌(Kopper&Hajdu，2004，Pathol.Oncol.Res.10:69-73；Purow等，2005，CancerRes.65:2353-63；Hallahan等，2004，CancerRes.64:7794-800)。神经干细胞在发育期间产生哺乳动物神经系统中的所有神经元和神经胶质细胞，并且最近已在成年大脑中识别出(Gage，2000，Science287:1433-8)。Notch1缺陷小鼠；Notch靶基因Hes1，3和5；和Notch信号传导早老素1(PS1)的调节因子显示胚胎神经干细胞的减少的数量。此外，成年神经干细胞在PS1杂合体小鼠的大脑中减少(Nakamura等，2000，J.Neurosci.28:283-93；Hitoshi等，2002，GenesDev.16:846-58)。神经干细胞的减少似乎是由于它们过早分化为神经元(Hatakeyama等，2004，Dev.131:5539-50)，表明Notch信本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合JAG1表位的IgG种类的分离的抗JAG1全人抗体，所述抗体包含：重链可变结构域序列，所述重链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同：SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，SEQ ID NO.29，SEQ ID NO.31，SEQ ID NO.33，SEQ ID NO.35，SEQ ID NO.37，SEQ ID NO.39，SEQ ID NO.41，SEQ ID NO.43，SEQ ID NO.45，SEQ ID NO.47，SEQ ID NO.49，SEQ ID NO.51，SEQ ID NO.53，SEQ ID NO.55，SEQ ID NO.57，SEQ ID NO.59，SEQ ID NO.61，SEQ ID NO.63，SEQ ID NO.65，SEQ ID NO.67，SEQ ID NO.69，SEQ ID NO.71，SEQ ID NO.73，SEQ ID NO.75，SEQ ID NO.77，SEQ ID NO.79，SEQ ID NO.81，SEQ ID NO.83，SEQ ID NO.85，SEQ ID NO.87，SEQ ID NO.89，SEQ ID NO.91，SEQ ID NO.93，SEQ ID NO.95，SEQ ID NO.97，SEQ ID NO.99，SEQ ID NO.101，SEQ ID NO.103，SEQ ID NO.105，SEQ ID NO.107，SEQ ID NO.109，SEQ ID NO.111，SEQ ID NO.124，SEQ ID NO.125，SEQ ID NO.126，SEQ ID NO.127，SEQ ID NO.128，SEQ ID NO.129，SEQ ID NO.130，SEQ ID NO.132，SEQ ID NO.135，SEQ ID NO.139和SEQ ID NO.142；和轻链可变结构域序列，所述轻链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同：SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，SEQ ID NO.30，SEQ ID NO.32，SEQ ID NO.34，SEQ ID NO.36，SEQ ID NO.38，SEQ ID NO.40，SEQ ID NO.42，SEQ ID NO.44，SEQ ID NO.46，SEQ ID NO.48，SEQ ID NO.50，SEQ ID NO.52，SEQ ID NO.54，SEQ ID NO.56，SEQ ID NO.58，SEQ ID NO.60，SEQ ID NO.62，SEQ ID NO.64，SEQ ID NO.66，SEQ ID NO.68，SEQ ID NO.70，SEQ ID NO.72，SEQ ID NO.74，SEQ ID NO.76，SEQ ID NO.78，SEQ ID NO.80，SEQ ID NO.82，SEQ ID NO.84，SEQ ID NO.86，SEQ ID NO.88，SEQ ID NO.90，SEQ ID NO.92，SEQ ID NO.94，SEQ ID NO.96，SEQ ID NO.98，SEQ ID NO.100，SEQ ID NO.102，SEQ ID NO.104，SEQ ID NO.106，SEQ ID NO.108，SEQ ID NO.110，SEQ ID NO.112，SEQ ID NO.113，SEQ ID NO.114，SEQ ID NO.115，SEQ ID NO.116，SEQ ID NO.117，SEQ ID NO.118，SEQ ID NO.119，SEQ ID NO.120，SEQ ID NO.121，SEQ ID NO.122，SEQ ID NO.123，SEQ ID NO.131，SEQ ID NO.133，SEQ ID NO.134，SEQ ID NO.136，SEQ ID NO.137，SEQ ID NO.138，SEQ ID NO.140和SEQ ID NO.141。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.06 US 62/129,1801.一种结合JAG1表位的IgG种类的分离的抗JAG1全人抗体，所述抗体包含：重链可变结构域序列，所述重链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，SEQIDNO.61，SEQIDNO.63，SEQIDNO.65，SEQIDNO.67，SEQIDNO.69，SEQIDNO.71，SEQIDNO.73，SEQIDNO.75，SEQIDNO.77，SEQIDNO.79，SEQIDNO.81，SEQIDNO.83，SEQIDNO.85，SEQIDNO.87，SEQIDNO.89，SEQIDNO.91，SEQIDNO.93，SEQIDNO.95，SEQIDNO.97，SEQIDNO.99，SEQIDNO.101，SEQIDNO.103，SEQIDNO.105，SEQIDNO.107，SEQIDNO.109，SEQIDNO.111，SEQIDNO.124，SEQIDNO.125，SEQIDNO.126，SEQIDNO.127，SEQIDNO.128，SEQIDNO.129，SEQIDNO.130，SEQIDNO.132，SEQIDNO.135，SEQIDNO.139和SEQIDNO.142；和轻链可变结构域序列，所述轻链可变结构域序列与选自以下的氨基酸序列至少95％相同：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，SEQIDNO.62，SEQIDNO.64，SEQIDNO.66，SEQIDNO.68，SEQIDNO.70，SEQIDNO.72，SEQIDNO.74，SEQIDNO.76，SEQIDNO.78，SEQIDNO.80，SEQIDNO.82，SEQIDNO.84，SEQIDNO.86，SEQIDNO.88，SEQIDNO.90，SEQIDNO.92，SEQIDNO.94，SEQIDNO.96，SEQIDNO.98，SEQIDNO.100，SEQIDNO.102，SEQIDNO.104，SEQIDNO.106，SEQIDNO.108，SEQIDNO.110，SEQIDNO.112，SEQIDNO.113，SEQIDNO.114，SEQIDNO.115，SEQIDNO.116，SEQIDNO.117，SEQIDNO.118，SEQIDNO.119，SEQIDNO.120，SEQIDNO.121，SEQIDNO.122，SEQIDNO.123，SEQIDNO.131，SEQIDNO.133，SEQIDNO.134，SEQIDNO.136，SEQIDNO.137，SEQIDNO.138，SEQIDNO.140和SEQIDNO.141。2.权利要求1所述的全人抗体，其中所述抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2(JG1A1)，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4(JG1A10)，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6(JG1A12)，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8(JG1A3)，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10(JG1A4)，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12(JG11A5)，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14(JG1A6)，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16(JG1A7)，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18(JG1B1)，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20(JG1B10)，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22(JG1B11)，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24(JG1B12)，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26(JG1B4)，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28(JG1B5)，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30(JG1B6)，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32(JG1B8)，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34(JG1C3)，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36(JG1C4)，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38(JG1C5)，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40(JG1C8)，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42(JG1D1)，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44(JG1D10)，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46(JG1D11)，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48(JG1D7)，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50(JG1D8)，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52(JG1E1)，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54(JG1E11)，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56(JG1E7)，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58(JG1E8)，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60(JG1F1)，SEQIDNO.61/SEQIDNO.62(JG1F10)，SEQIDNO.63/SEQIDNO.64(JG1F7)，SEQIDNO.65/SEQIDNO.66(JG1F8)，SEQIDNO.67/SEQIDNO.68(JG1G11)，SEQIDNO.69/SEQIDNO.70(JG1G5)，SEQIDNO.71/SEQIDNO.72(JG1H1)，SEQIDNO.73/SEQIDNO.74(JG1H11)，SEQIDNO.75/SEQIDNO.76(JG1H5)，SEQIDNO.77/SEQIDNO.78(JG1H7)，SEQIDNO.79/SEQIDNO.80(JH1A1)，SEQIDNO.81/SEQIDNO.82(JH1A11)，SEQIDNO.83/SEQIDNO.84(JH1A2)，SEQIDNO.85/SEQIDNO.86(JH1A4)，SEQIDNO.87/SEQIDNO.88(JH1B1n)，SEQIDNO.89/SEQIDNO.90(JH1B3)，SEQIDNO.91/SEQIDNO.92(JH1B7)，SEQIDNO.93/SEQIDNO.94(JH1C10)，SEQIDNO.95/SEQIDNO.96(JH1C2)，SEQIDNO.97/SEQIDNO.98(JH1D7)，SEQIDNO.99/SEQIDNO.100(JH1E11)，SEQIDNO.101/SEQIDNO.102(JH1F3)，SEQIDNO.103/SEQIDNO.104(JH1F4)，SEQIDNO.105/SEQIDNO.106(JH1F6)，SEQIDNO.107/SEQIDNO.108(JH1H2)，SEQIDNO.109/SEQIDNO.110(JH1H7)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.112(G1H73-2)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.113(JG1H7-2B2S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.114(JG1H7-2AS)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.115(JG1H73-2A7S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.116(JG1H7-2A10S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.117(JG1H7-2A2S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.118(JG1H73-2A9S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.119(JG1H7-2A1S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.120(JG1H7-E11S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.121(JG1H73-C11S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.122(JG1H7-D10S)，SEQIDNO.111/SEQIDNO.123(JG1H7-2B7S)，SEQIDNO.124/SEQIDNO.112(JG1H7-1A8S)，SEQIDNO.125/SEQIDNO.112(JG1H73-1A6S)，SEQIDNO.126/SEQIDNO.112(JG1H7-1A2S)，SEQIDNO.127/SEQIDNO.112(JG1H7-1B1S)，SEQIDNO.128/SEQIDNO.112(JG1H73-1A8S)，SEQIDNO.129/SEQIDNO.112(JG1H7-5B5S)，SEQIDNO.130/SEQIDNO.112(JG1H7-3E5S)，SEQIDNO.127/SEQIDNO.131(JG1H7-G6C)，SEQIDNO.132/SEQIDNO.133(JG1H73-A6C)，SEQIDNO.132/SEQIDNO.123(JG1H7-E11C)，SEQIDNO.142/SEQIDNO.123(JG1H7-C6C)，SEQIDNO.127/SEQIDNO.123(JG1H73-C9C)，SEQIDNO.132/SEQIDNO.134(JG1H7-F4C)，SEQIDNO.135/SEQIDNO.133(JG1H7-F2C)，SEQIDNO.132/SEQIDNO.136(JG1H7-F1C)，SEQIDNO.132/SEQIDNO.137(JG1H7-D4C)，SEQIDNO.132/SEQIDNO.138(JG1H73-D5C)，SEQIDNO.139/SEQIDNO.123(JG1H7-A5C)，SEQIDNO.139/SEQIDNO.140(JG1H7-B2C)和SEQIDNO.127/SEQIDNO.141(JG1H73-B6C)。3.权利要求1或2所述的全人抗体，其中所述抗体具有至少1×10-6M的KD。4.一种抗JAG1全人抗体Fab片段，其包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：SEQIDNO.1，SEQIDNO.3，SEQIDNO.5，SEQIDNO.7，SEQIDNO.9，SEQIDNO.11，SEQIDNO.13，SEQIDNO.15，SEQIDNO.17，SEQIDNO.19，SEQIDNO.21，SEQIDNO.23，SEQIDNO.25，SEQIDNO.27，SEQIDNO.29，SEQIDNO.31，SEQIDNO.33，SEQIDNO.35，SEQIDNO.37，SEQIDNO.39，SEQIDNO.41，SEQIDNO.43，SEQIDNO.45，SEQIDNO.47，SEQIDNO.49，SEQIDNO.51，SEQIDNO.53，SEQIDNO.55，SEQIDNO.57，SEQIDNO.59，SEQIDNO.61，SEQIDNO.63，SEQIDNO.65，SEQIDNO.67，SEQIDNO.69，SEQIDNO.71，SEQIDNO.73，SEQIDNO.75，SEQIDNO.77，SEQIDNO.79，SEQIDNO.81，SEQIDNO.83，SEQIDNO.85，SEQIDNO.87，SEQIDNO.89，SEQIDNO.91，SEQIDNO.93，SEQIDNO.95，SEQIDNO.97，SEQIDNO.99，SEQIDNO.101，SEQIDNO.103，SEQIDNO.105，SEQIDNO.107，SEQIDNO.109，SEQIDNO.111，SEQIDNO.124，SEQIDNO.125，SEQIDNO.126，SEQIDNO.127，SEQIDNO.128，SEQIDNO.129，SEQIDNO.130，SEQIDNO.132，SEQIDNO.135，SEQIDNO.139和SEQIDNO.142；并且包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含与选自以下的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列：SEQIDNO.2，SEQIDNO.4，SEQIDNO.6，SEQIDNO.8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO.14，SEQIDNO.16，SEQIDNO.18，SEQIDNO.20，SEQIDNO.22，SEQIDNO.24，SEQIDNO.26，SEQIDNO.28，SEQIDNO.30，SEQIDNO.32，SEQIDNO.34，SEQIDNO.36，SEQIDNO.38，SEQIDNO.40，SEQIDNO.42，SEQIDNO.44，SEQIDNO.46，SEQIDNO.48，SEQIDNO.50，SEQIDNO.52，SEQIDNO.54，SEQIDNO.56，SEQIDNO.58，SEQIDNO.60，SEQIDNO.62，SEQIDNO.64，SEQIDNO.66，SEQIDNO.68，SEQIDNO.70，SEQIDNO.72，SEQIDNO.74，SEQIDNO.76，SEQIDNO.78，SEQIDNO.80，SEQIDNO.82，SEQIDNO.84，SEQIDNO.86，SEQIDNO.88，SEQIDNO.90，SEQIDNO.92，SEQIDNO.94，SEQIDNO.96，SEQIDNO.98，SEQIDNO.100，SEQIDNO.102，SEQIDNO.104，SEQIDNO.106，SEQIDNO.108，SEQIDNO.110，SEQIDNO.112，SEQIDNO.113，SEQIDNO.114，SEQIDNO.115，SEQIDNO.116，SEQIDNO.117，SEQIDNO.118，SEQIDNO.119，SEQIDNO.120，SEQIDNO.121，SEQIDNO.122，SEQIDNO.123，SEQIDNO.131，SEQIDNO.133，SEQIDNO.134，SEQIDNO.136，SEQIDNO.137，SEQIDNO.138，SEQIDNO.140和SEQIDNO.141。5.权利要求4所述的全人抗体Fab片段，其中所述抗体包含选自以下的重链/轻链可变结构域序列：SEQIDNO.1/SEQIDNO.2，SEQIDNO.3/SEQIDNO.4，SEQIDNO.5/SEQIDNO.6，SEQIDNO.7/SEQIDNO.8，SEQIDNO.9/SEQIDNO.10，SEQIDNO.11/SEQIDNO.12，SEQIDNO.13/SEQIDNO.14，SEQIDNO.15/SEQIDNO.16，SEQIDNO.17/SEQIDNO.18，SEQIDNO.19/SEQIDNO.20，SEQIDNO.21/SEQIDNO.22，SEQIDNO.23/SEQIDNO.24，SEQIDNO.25/SEQIDNO.26，SEQIDNO.27/SEQIDNO.28，SEQIDNO.29/SEQIDNO.30，SEQIDNO.31/SEQIDNO.32，SEQIDNO.33/SEQIDNO.34，SEQIDNO.35/SEQIDNO.36，SEQIDNO.37/SEQIDNO.38，SEQIDNO.39/SEQIDNO.40，SEQIDNO.41/SEQIDNO.42，SEQIDNO.43/SEQIDNO.44，SEQIDNO.45/SEQIDNO.46，SEQIDNO.47/SEQIDNO.48，SEQIDNO.49/SEQIDNO.50，SEQIDNO.51/SEQIDNO.52，SEQIDNO.53/SEQIDNO.54，SEQIDNO.55/SEQIDNO.56，SEQIDNO.57/SEQIDNO.58，SEQIDNO.59/SEQIDNO.60，SEQIDNO.61/SEQIDNO.62，SEQIDNO.63/SEQIDNO.64，SEQIDNO.65/SEQIDNO.66，SEQIDNO.67/SEQIDNO.68，SEQIDNO.69/SEQIDNO.70，SEQIDNO.71/SEQ...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·A·斯汪森，A·特里，E·格罗斯，周贺钺，
申请(专利权)人：索伦托治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US