乙肝病毒组装效应子制造技术

本发明专利技术公开了对乙型肝炎病毒(HBV)感染具有治疗效果的新的组装效应子化合物。本文所述的组装效应子分子可导致有缺陷的病毒组装，并且还可影响与慢性HBV感染相关的其它病毒活性。本发明专利技术还公开了合成本发明专利技术化合物的方法，通过给药本发明专利技术化合物治疗HBV的方法，以及这些化合物在制备用于抗HBV的药物中的用途。

Hepatitis B virus assembly effector

The present invention discloses a new assembly effector compound that has therapeutic effect on hepatitis B virus (HBV) infection. The assembled effector molecules described in this paper can lead to defective virus assembly and can also affect other virus activities associated with chronic HBV infection. The invention also discloses a method for synthesizing the compounds of the invention, a method for treating HBV by administering the compounds of the invention, and the use of these compounds in preparing drugs for anti HBV.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】乙肝病毒组装效应子相关申请本申请要求2015年4月17日提交的美国临时申请序列号62/148,994的优先权，其公开内容以其整体通过引用并入本文。政府支持的声明本专利技术得到了由国立卫生研究院颁发的AI0674I7号政府支持。政府对本专利技术有一定的权利。
技术介绍
乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。全世界超过20亿人已感染有HBV，大约3.6亿人具有慢性感染，并且每年HBV感染引起超过一百万人死亡。HBV可由体液传播：从母亲传播到孩子、通过性传播、通过血液制品传播。由HBV-阳性的母亲生的孩子也可能被感染，除非在出生时已接种过疫苗。目前，慢性HBV主要用核苷/核苷酸(如恩替卡韦)治疗，当患者持续治疗时其可抑制病毒但它们不会消除感染，甚至在进行多年治疗之后也是如此。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数人必须继续服用它们，或承担可能对病毒反弹产生危及生命的免疫应答的风险。而且，抗病毒的核苷治疗可导致抗病毒药物耐药性的出现。唯一的FDA批准的抗病毒核苷/核苷酸类似物的替代物是使用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α的治疗。不幸地是，干扰素α的不良事件发生率和性质可能会导致耐受性差，且许多患者无法完成治疗。而且，只有小部分的患者被认为适合干扰素治疗，因为只有一小部分患者(其出现低病毒载量、转氨酶大于正常上限2倍)对长达一年的干扰素治疗过程可能会有一个持续的临床反应。因此，以干扰素为基础的治疗仅被用于所有被诊断需要治疗的患者中的一小部分。因此，目前的HBV治疗可以从姑息治疗到善意忽视。核苷类似物抑制病毒的产生，治疗症状，但使感染保持原状。干扰素α有严重的副作用，且患者的耐受性差，其仅对少数患者而言是成功的有限治疗策略。明显还需要对于HBV感染更有效的治疗。
技术实现思路
本专利技术公开的内容一部分涉及化合物，其例如通过影响病毒壳体蛋白质组装而具有抗乙型肝炎病毒活性。例如，本专利技术化合物可被认为是CpAM(核心蛋白的变构调节剂)，其可导致有缺陷的病毒壳体组装。不受理论的限制，与病毒壳体或其它多聚形式相比，通过改变作为二聚体可获得的Cp(核心蛋白)的浓度使得所述CpAM可影响壳体组装的“上游”步骤。本专利技术化合物或CpAM可显著影响病毒组装的上游功能，例如干扰cccDNA转录、RNA稳定性和/或蛋白-蛋白相互作用。在一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式1的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:选自苯基、萘基和杂芳基；Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团；条件是或X中至少之一为杂芳基；R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；q为0、1、2、3或4；w为0、1或2；R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。在另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式2的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:选自苯基、萘基和杂芳基；Y选自键、-O-和-S(O)w-；X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；q为0、1、2、3或4；w为0、1或2；R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。在另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式3的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:选自苯基、萘基和杂芳基；Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；Z为CH或N；X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团；R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式1的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.17 US 62/148,9941.一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式1的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:选自苯基、萘基和杂芳基；Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团；条件是或X至少之一为杂芳基；R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；q为0、1、2、3或4；w为0、1或2；R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。2.权利要求1所述的药物组合物，其中选自3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中为苯基。4.权利要求1所述的药物组合物，其中X选自5.权利要求4所述的药物组合物，其中X为苯基。6.权利要求任一项1-5所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。7.权利要求任一项1-5所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。8.权利要求6或7所述的药物组合物，其中q为1、2或3。9.权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。10.权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。11.权利要求9或10所述的药物组合物，其中X任选取代有1、2或3个R2基团。12.权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。13.权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-H、-CH3、-Et、i-Pr、-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、14.权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物由式1-A表示：其中X为杂芳基。15.权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物由式1-B表示：其中为杂芳基。16.权利要求1-15任一项所述的药物组合物，其中Y为-NH-。17.一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式2的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:选自苯基、萘基和杂芳基；Y选自键、-O-和-S(O)w-；X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；q为0、1、2、3或4；w为0、1或2；R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。18.权利要求17所述的药物组合物，其中选自19.权利要求17或18所述的药物组合物，其中为苯基。20.权利要求17-19任一项所述的药物组合物，其中X选自21.权利要求20所述的药物组合物，其中X为苯基。22.权利要求17-21任一项所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。23.权利要求17-22任一项所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。24.权利要求22或23所述的药物组合物，其中q为1、2或3。25.权利要求17-24任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氧代、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。26.权利要求17-25任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。27.权利要求25或26所述的药物组合物，其中X任选取代有1、2或3个R2基团。28.权利要求17-27任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。29.权利要求17-28任一项所述的药物组合物、其中R3在每次出现时独立地选自-H、-CH3、-Et、i-Pr、-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、30.权利要求17所述的药物组合物，其中所述化合物由式2-A表示：其中X为杂芳基。31.权利要求17所述的药物组合物，其中所述化合物由式2-B表示：其中为杂芳基。32.权利要求17-31任一项所述的药物组合物，其中Y为-O-、-S-或-SO2-。33.一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式3的化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:选自苯基、萘基和杂芳基；Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；Z为CH或N；X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；q为0、1、2、3或4；w为0、1或2；R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。34.权利要求33所述的药物组合物，其中所述化合物由式3-A表示:35.权利要求33所述的药物组合物，其中所述化合物由式3-B表示:36.权利要求33所述的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：LD阿诺德，H马格，小威廉W特纳，
申请(专利权)人：美国印第安纳大学研究和技术公司，组装生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US