小分子药物的用于胃肠外注射的稳定制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种用于胃肠外注射的稳定液体制剂，包括生物相容的非水非质子溶剂和溶解于所述非水非质子溶剂中的小分子药物或其盐，其中所述液体制剂包括以重量计小于10％的残留水，并且其中用于胃肠外注射的所述液体制剂的体积为3ml或更小。本发明专利技术还公开上述稳定液体制剂用于制备向有需要的对象施用的物质的用途以及用于制备治疗或预防病症的物质的用途。

A stable preparation for small molecular drugs for external gastrointestinal injection

The invention discloses a stable liquid formulation for parenteral injection, including biocompatible nonaqueous aprotic solvent and dissolved in the water of non small molecule drugs in aprotic solvent or salts thereof, wherein the liquid formulations including residual water by weight of less than 10%, and one for the liquid preparation of parenteral injection volume is 3ml or less. The invention also discloses the use of the stable liquid preparation for preparing the substances applied to the needed objects and the use for preparing the substances for curing or preventing diseases.

【技术实现步骤摘要】
小分子药物的用于胃肠外注射的稳定制剂本申请是申请日为2013年6月27日、申请号为201380034240.7、专利技术名称为“小分子药物的用于胃肠外注射的稳定制剂”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2012年6月27日提交的美国临时申请号61/665021和2013年3月14日提交的美国非临时申请号13/829937的权益，它们的内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及药物制剂，更具体地涉及具有提高的溶解度和稳定性的小分子药物的药物制剂，以及使用这种药物制剂治疗各种疾病、病症和障碍的方法。
技术介绍
虽然许多小分子药物是口服生物可利用的，但在以下情况下也使用胃肠外注射：药物具有不足的口服生物利用度，患者无法口服地接受药物，或者需要药物作用的更快速起效。例如，用于癫痫发作的紧急治疗的苯二氮卓类、用于过敏反应的儿茶酚胺类、和用于治疗偏头痛的“曲普坦类”的施用代表其中口服施用不是有效的或可取的情况，因此这些药物必须经由非口服路径施用，经常胃肠外施用。用于制备包含小分子药物的制剂的标准做法一直是开发用于胃肠外注射的水性溶液。对于此的最主要原因是人体的大部分由水组成，包括血浆，所述血浆为水性环境。因此，存在施用与药物计划到达的环境相容的药物制剂的自然趋势。然而一些小分子药物在这样的水性环境中具有有限的溶解度和不良的稳定性。这个问题已经通过使用共溶剂和稳定剂来更有效地溶解和稳定制剂中的小分子药物而得到解决，至少部分得到解决。可以看到的与小分子药物的胃肠外注射相关的一些问题的一个例子是安定。用于癫痫发作紧急治疗的这种药物受到其不良的水溶解度限制。因此，当前可用的紧急治疗包括直肠凝胶。还尝试开发基于具有共溶剂的水性制剂的大体积(高达3ml)肌肉内注射(由于安定的溶解度较低，所以需要更大的体积)。然而，这种药物的开发受到向抽搐中的患者递送深度的、大体积的肌肉内注射剂方面的困难、以及与这样的大剂量体积相关的痛苦限制。进一步地，由于在水性环境中小分子药物的稳定性问题，目前的产品通常作为注射前需要在水性载体中重建的冻干粉末出售。这允许活性药物更长的保质期。一些产品甚至作为注射前需要用无菌水、磷酸盐缓冲溶液或等渗盐水进一步稀释的液体出售。
技术实现思路
本专利技术提供针对在治疗应用中小分子药物的使用所面临的当前问题的解决方案。特别地，解决方案的前提是在非水环境中溶解和稳定小分子药物，然后直接将溶解的药物经由胃肠外施用注射给患者。制剂可以是液体形式的。在制剂制备之后，它可以长期储存(甚至在注射装置中)，并且直接注射到对象(例如，人类)，而不需要当前产品中见到的重建或稀释步骤。实际上，该解决方案有悖于现行行业标准。就这点而言，专利技术人的解决方案导致了对药物而言更稳定的环境以及更有效率和有效的方法，用于实际上提供救命的药物给那些需要治疗的人。重要地，专利技术人的发现可以广泛应用于如安定一样在水性环境中具有不良的或有限的稳定性和溶解度的多种小分子药物的递送。在本专利技术的一个方面中公开了用于胃肠外注射的稳定的液体制剂，其包括小分子药物或其盐和生物相容的非水溶剂，其中小分子药物溶解于非水溶剂内。本专利技术的一个独特的方面在于它可以用于各种各样的小分子药物，包括目前正经由胃肠外注射施用的那些。一些实例包括苯二氮卓类、儿茶酚胺类和曲普坦类。在一个特定的方面，化合物是苯二氮卓类如安定。举个例子，安定的溶解度可以大于对于当前产品通常见到的情形(例如，实例表明，安定在DMSO中的溶解度可以达到500nM的水平，这将允许宽范围的剂量选择，例如，减少剂量的体积-如在DMSO中的安定制剂可以含有100mM到500mM、150mM到400mM、175mM到350mM、或者200mM到300mM的药物，其中与基于水的安定制剂相比每个浓度提供了大幅度减小的用于递送相同药物量的体积。实例还表明，安定在NMP中的溶解度超过700mM，其允许甚至更小的所需的剂量体积)。在本专利技术的背景下可以使用的其它非限制性小分子药物包括肾上腺素、舒马曲普坦、米托蒽醌、化学疗法小分子(米托蒽醌)、皮质类固醇小分子(例如甲基强的松龙)、免疫抑制小分子(例如咪唑硫嘌呤、克拉屈滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤)、抗炎小分子(例如水杨酸、乙酰水杨酸、二氟苯水杨酸、三柳胆镁、水杨酸盐、贝诺酯、氟灭酸、甲灭酸、甲氯灭酸、triflumicacid、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、芬替酸、布洛芬、氟联苯丙酸、酪洛芬、萘普生、非诺洛芬、苯布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、苯噻丙酸、苯洛芬、吡洛芬、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、克匹酸、吲哚美辛、亚磺酰茚酷酸、苯基丁氮酮、羟布宗、阿扎丙宗、非普拉宗、吡罗昔康、伊索昔康)、用于治疗神经系统疾病的小分子(例如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、他克林、多奈哌齐、三氯磷酸酯、卡巴拉汀、selegilene、丙咪嗪、氟西汀、奥氮平、舍吲哚、利培酮、丙戊酸半钠、加巴喷丁、卡巴咪嗪、托吡酯、苯妥英)和用于治疗癌症的小分子(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、顺铂、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、替莫唑胺、伊马替尼、硼替佐米)、他汀类药物(例如阿托伐他汀、氨氯地平、罗素伐他汀、西他列汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)和其它紫杉烷衍生物。在具体的实施方案中，可以使用的小分子包括治疗肺结核的那些(例如利福平)、小分子抗真菌剂(例如氟康唑)、小分子抗焦虑剂和小分子抗惊厥剂(例如氯羟去甲安定)、小分子抗胆碱能剂(例如阿托品)、小分子β-激动剂药(例如硫酸沙丁胺醇)、小分子细胞稳定剂和用于治疗过敏的小分子试剂(例如色甘酸钠)、小分子麻醉剂和小分子抗心律失常剂(例如利多卡因)、小分子抗菌剂(例如妥布霉素、环丙沙星)、小分子抗偏头痛剂(例如舒马曲普坦)和小分子抗组胺药(例如苯海拉明)。进一步地，小分子药物在剂量制剂中的量可以根据当前可接受的量、对象/患者的需要等变化。关于生物相容的非水溶剂，其实例包括非质子极性溶剂、苯甲酸烷基酯或苯甲酸芳基酯溶剂、脂类溶剂、质子溶剂或其混合物。非质子溶剂的非限制性实例包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、碳酸丙二醇酯或其混合物。然而，在某些实例中，本专利技术的制剂不一定包括前述溶剂(即可使用其它溶剂)。例如，在一个实例中，制剂不包括非水的非质子极性溶剂和/或不包括非水的质子溶剂(例如聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲氧基丙二醇(MPEG)、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚和其混合物)。如上所述的，增加的小分子药物的溶解度可导致小剂量体积(进而导致小型储存装置和容器)，这提供了一种更简单和更少痛苦的胃肠外施用。芳基或烷基苯甲酸酯溶剂的非限制性实例包括苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丙酯、C12-C15烷基苯甲酸酯，其中R是C12-C15烷基基团，C16-17烷基苯甲酸酯，其中R是C16-17脂肪醇基团，和苯甲酸苄酯。脂质的一个非限制性实例是三醋精，它是甘油三酯和醋酸的三酯。质子溶剂的非限制性实例包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲氧基丙二醇(MPEG)、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚或其混合物。在一些方面，制剂不包括共溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于胃肠外注射的稳定液体制剂，其包含：(a)生物相容的非水非质子溶剂，其选自于二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、N‑甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、碳酸丙二醇酯或其混合物；和(b)溶解于所述非水非质子溶剂中的小分子或其盐，其中所述液体制剂包含以重量计小于10％的残留水，和其中待进行胃肠外注射的所述液体制剂的体积为3ml或更小。

【技术特征摘要】
2012.06.27 US 61/665,021;2013.03.14 US 13/829,9371.一种用于胃肠外注射的稳定液体制剂，其包含：(a)生物相容的非水非质子溶剂，其选自于二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、碳酸丙二醇酯或其混合物；和(b)溶解于所述非水非质子溶剂中的小分子或其盐，其中所述液体制剂包含以重量计小于10％的残留水，和其中待进行胃肠外注射的所述液体制剂的体积为3ml或更小。2.权利要求1所述的稳定液体制剂，其还被包括在用于分配所述液体制剂的装置内。3.权利要求2所述的稳定液体制剂，其中所述装置为注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、外部或可植入泵或灌注袋。4.权利要求1到3中任一项所述的稳定液体制剂，其中所述小分子是小分子抗偏头痛剂。5.权利要求1至4中任一项所述的稳定液体...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂夫·J·普莱斯特斯基，南希·斯科特，
申请(专利权)人：XERIS药物公司，
类型：发明
国别省市：美国,US