叔丁基紫杉烷衍生物的酶促拆分制造技术

一种用于拆分由下式［插入化学结构式］化合物的顺或反对映异构体组成的混合物的方法，其中Ｒ↑［１］是－Ｏ－Ｃ（Ｏ）烷基，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）芳基或者－Ｏ－Ｃ（Ｏ）环烷基，该方法通过用羧酸酯水解酶接触该混合物来实施，羧酸酯水解酶催化该混合物的立体选择性水解，和应用这类对映异构体产生特别适合口服施用的抗肿瘤化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于紫杉烷(taxane)衍生物的酶促拆分和从所述紫杉烷衍生物制备口服有效的抗肿瘤化合物的方法。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxel)是从太平洋紫杉树(Pacific yew trees)，即短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中提取的一种天然产物，是抗癌药剂紫杉醇(TAXOL)的活性成分。在活体动物模型内，它显示出良好的抗肿瘤活性，并且近期的研究阐明了其独有的作用模式，其中涉及微管蛋白的异常多聚化作用和有丝分裂的阻断。它在临床上被用于对抗多种人类癌症。从疗效和商业角度看，它都是一种重要的癌药剂(canceragent)。大量临床试验正在进行，以扩展和提高这种药剂在治疗人类增殖疾病中的效用。很多作者都综述了TAXOL临床研究结果。在《肿瘤学(Oncology)》的1999年第26期(1，增刊2)上，在所载一份肿瘤研讨会的完整出版物中，包括了由大量不同作者所著论文的一部非常新近的汇编。其他的例子是在如下所述的文章中，例如由Rowinsky等所著TAXOL一种新研究的抗微管剂，《国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Instl)》，82第1247-1259页，1990；由Rowinsky和Donehower所著“抗微管剂在癌症化疗中的临床药理学和应用”，《药物学治疗(Pharmac.Ther.)》，5235-84，1991；由Spencer和Faulds所著“紫杉醇，其药效学和药物动力学性质和在癌症治疗中的潜在疗效的回顾”，《药物(drugs)》，48(5)794-847，1994；由K.C.Nicolaou等所著“TAXOL化学和生物学”，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，3315-44，1994；由F.A.Holmes，A.P.Kudelka，J.J.Kavanaugh，M.H.Huber，J.A.Ajani，V.Valero所著、由Gunda I.Georg，Thomas T.Chen，Iwao Ojima，和Dolotrai M.Vyas编辑的书“紫杉烷抗癌药剂基础科学和目前状况”，1995，美国化学协会(American Chemical Society)，华盛顿特区，31-57；由Susan G Arbuck和Barbara Blaylock所著、由Mathew Suffness编辑的书“TAXOL科学和应用”，1995，CRC出版公司(CRC Press Inc.)，Boca Raton，Florida，379-416；也包括在本文引用的参考文件中的研究结果。也已经发现一种命名为泰索帝(docetaxel)的紫杉醇半合成同型物(analog)具有良好的抗肿瘤活性，是一种可以通过商业途径获得的癌药剂TAXOTERE的活性成分。参见，删除了A环侧链取代基和具有可变化C-2构型的生物活性紫杉醇类似物(Taxol Analogues)，《医学化学杂志(J.Med.Chem.)》，34，第1176-1184页(1991)；紫杉醇类似物的结构和它们抗有丝分裂活性之间的关系，《医学化学杂志(J.Med.Chem.)》，34，第992-998页(1991)，引入此处供参考。由Jorge E.Cortes和Richard Pazdur所著的一篇关于TAXOTERE的临床活性的综述已经发表在《临床肿瘤学杂志(Joumal of Clinical Oncology)》，1995，13(10)，第2643-2655页。Paclitaxel和docetaxel的结构如下所示，同时示出属于此类分子的惯例编号系统；这种编号系统也应用在本申请中。 Paclitaxel(TAXOL)R＝苯基；R1＝乙酰基Docetaxel(TAXOTERE)R＝叔丁氧基；R1＝氢在专利技术者Samuel Broder，Kenneth L.Duchin和Sami Selim的PCT专利申请WO 98/53811的下列引用语中，以及在该引用语中所引用的参考文献中，能够找到大量证据证明Paclitaxel没有口服活性。该引用语写道“口服给药时，Paclitaxel非常不易吸收(小于1％)；参见Eiseman等，有关Taxol和Taxus的第二届NCl研讨会(1992年9月)；Suffness等，TAXOL科学和应用(CRC出版社1995)。Eisemann等指出，在口服时，Paclitaxel的生物利用率仅为0％；Suffness等报告Paclitaxel的口服定量给药(oral dosing)似乎是不可能的，由于口服给药达到160毫克/公斤/天时没有证实发现抗肿瘤活性。而且，没有开发出有效的方法，使口服Paclitaxel或者其他口服紫杉烷或表明有抗肿瘤活性的Paclitaxel同型物如docetaxel能够有效施用(即，增加Paclitaxel口服生物利用率的方法)。由于这个原因，到目前为止，Paclitaxel还没有能够对病人口服使用，当然没有用于Paclitaxel敏感疾病的病程或治疗中。”在由J.Terwogt等所著的另一篇报告中，发表在《柳叶刀(theLancet)》，1998年7月25日，第352卷，第285页，也描述了在鼠类(小鼠)肿瘤模型(sc M109)中，对应于高达160毫克/公斤/注射的剂量而没有任何疗效迹象的低生物活性，和Suffness一样，得出的结论是进一步增加定量给药不会产生疗效，尽管没有达到毒性剂量。而且，我们自己在无胸腺小鼠或无胸腺大鼠中异体移植人肿瘤，用口服施用Paclitaxel进行对抗，企图证实活性的努力到目前没有成功。本专利技术提供了对同处于审理中的美国专利申请序号09/712,352中所公开的特别有效的水溶性C-4紫杉烷同型物的酶促拆分外消旋混合物，此处将该专利申请引入以供参考，该酶促拆分外消旋混合物具有其有口服活性，因此，在口服之后具有对抗增殖性疾病的功效。与本专利技术有关的一些
技术介绍
如下所示。某些在C-4羟基团处有修饰的紫杉烷衍生物在本
已有描述。授予Poss等的美国专利号5,808,102，和PCT公开的专利申请号WO94/14787中包含了对在C-4位置具有修饰的紫杉烷同型物的描述。Gunda l.Georg等，在《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，1994，35(48)第8931-8934页中描述了C-4酯同型物的合成。S.Chen等，在《有机化学杂志(Joumal of Organic Chemistry)》1994，59(21)，6156-8中描述了C-4环丙基酯同型物的合成。在1998年11月24日颁发给Chen，Shu-Hui的美国专利号5,840,929中论及C-4甲氧基醚衍生物。Chen，Shu-Hui。C-4甲基醚Paclitaxel同型物的首次合成和4-脱乙酰-4-甲基醚浆果赤霉素III的非预期反应活性。《四面体通讯(Tetrahedron Letters)》，1996，37(23)，第3935-3938页。下面的参考文献中讨论了许多C-4酯或碳酸酯同型物Chen，Shu-Hui；Wei，Jian-Mei；Long，Byron H.；Fairchild，Craig 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，用于拆分包含分子式Ⅰａ和Ⅰｂ的对映异构体混合物，其中，在两个分子式Ⅰａ和Ⅰｂ中，Ｒ↑［１］相对于叔丁基基团是在顺式位置：＊＊＊或，其中，在两个分子式Ⅱａ或Ⅱｂ中，Ｒ↑［１］是在相对于叔丁基基团的反式位置：＊ ＊＊其中，Ｒ↑［１］是－Ｏ－Ｃ（Ｏ）烷基，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）芳基，或者－Ｏ－Ｃ（Ｏ）环烷基；包括的步骤为：（ａ）用羧酸酯水解酶与所述混合物接触，其中所述酶催化所述混合物的立体选择性水解，提供两种化合物的混合物，其中，在一 种化合物中，Ｒ↑［１］是－Ｏ－Ｃ（Ｏ）烷基，－Ｏ－Ｃ（Ｏ）芳基，或者－Ｏ－Ｃ（Ｏ）环烷基；和在另一个化合物中，Ｒ↑［１］是羟基；和（ｂ）回收所述化合物中的一种或者两种。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RN帕特尔，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]