用于从肟基酸生产氨基酸衍生物的方法技术

本发明专利技术提供工业上生产氨基酸衍生物的有利方法。提供用于生产氨基酸衍生物的方法，包括：在微生物和／或酶的存在下从由上列通式（Ⅰ）表示的肟基酸，其中Ｒ↓［１］表示被任选取代的预定烃基、Ｒ↓［２］表示Ｃ１至Ｃ３的烷基或氢原子；和ｎ是０或１，反应生产由上列通式（Ⅲ）表示的氨基酸衍生物，其中Ｒ↓［１］和ｎ具有与通式（Ⅰ）中Ｒ↓［１］和ｎ相同的含义，其中微生物和／或酶能催化该反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及从肟基酸(hydroxyimino acid)生产氨基酸衍生物的方法，具体涉及通过酶促还原从羟亚胺酸(hydroxyimine acid)生产氨基酸衍化物的方法。
技术介绍
氨基酸在工业中作为例如药物、食品、试剂以及化学合成中间体是非常重要的组分。用于生产氨基酸的方法大致分成四种方法，即提取法、发酵法、酶法以及化学合成法。酶法是将具有与目的氨基酸相似结构的前体作为起始原料经过酶反应的一个至几个阶段而快速转变为氨基酸的方法。通常，酶法可得到具有高纯度、副产物量很少的氨基酸。当可以廉价得到作为底物的前体时，酶法是非常有效的生产方法。 Monatin，一种氨基酸衍化物，是天然存在的、甜味的氨基酸分离物，并可从南非的灌木根中提取。Monatin具有比蔗糖高出数十倍至数千倍的甜度，并预期用作甜味剂。 作为用于生产Monatin的化学合成法的实例，现有的方法是将吲哚乙酸(indolacetic acid)衍生物和天冬氨酸卤化物作为合成酮衍化物的起始原料，并由此获得氰醇(cyanohydrin)衍生物，其随后在碱性条件下水解(例如，专利文献1)。作为酶法的实例，现有的方法是从吲哚-3-丙酮酸生成作为中间体的4-(吲哚-3-基甲基)-4-羟基-2-酮戊二酸(也称为IHOG)，然后在酶的存在下由此生成Monatin(例如，专利文献2)。还有在酶的存在下生产上述IHOG的已知方法(例如，专利文献3)。 作为从IHOG生成Monatin的另一种方法，现有的方法是IHOG用来生产IHOG-肟(或4-羟基-4-(3-吲哚甲基)-2-羟基亚胺戊二酸)，其随后在还原催化剂例如铑的存在下转变为Monatin(例如，专利文献4)。然而，没有用于在微生物或酶的存在下从比IHOG更稳定的IHOG-肟中生产Monatin的任何已知的方法。 在专利文献5和非专利文献1至4中描述了通过微生物或酶(酶促还原)来还原肟(羟亚胺)。例如，专利文献5描述了用于从苯乙酮肟生产α-甲基苄胺的方法。然而，没有在微生物或酶的存在下用于还原肟基酸来生产氨基酸的任何已知的方法。 引用的参考文献列表专利文献1日本专利申请公开(Laid-open)号2003-171365；专利文献2国际公开WO2003/056026单行本(Pamphlet)；专利文献3国际公开WO2004/018672单行本；专利文献4国际公开WO2003/059865单行本；专利文献5日本专利申请公开号H4-234993A；非专利文献1Pharmacology，13，234(1975)；非专利文献2Clement等，Arch.der Parmazie，321，955(1998)；非专利文献3Clement等，JBC，272，19615(1997)；非专利文献4Gibbs等，Tetrahedron Lett.，31，555(1990)。
技术实现思路
专利技术所要解决的问题通过化学合成法来生产氨基酸衍生物的方法可用于生产难以分离和提取的氨基酸衍生物。然而，就工业生产规模的成本而言，化学合成法有许多缺点，例如设备费用高并且需要使用昂贵的催化剂。相反，利用微生物或酶的方法可用于工业上许多方面以生产氨基酸衍生物。在这种情况下，本专利技术目的在于提供用于生产氨基酸衍生物的工业上有利的方法。 解决问题的方法本专利技术者对生产氨基酸衍生物例如Monatin的新方法进行了广泛研究。结果，他们已发现通过使用微生物和/或酶还原肟基酸来生产氨基酸衍生物的方法，从而完成本专利技术。也就是说，本专利技术提供用于生产氨基酸衍生物的下列方法。 (1)生产氨基酸衍生物的方法，该方法包括如下步骤在微生物和/或酶的存在下从由下列通式(I)表示的肟基酸其中R1表示选自下列取代基任选取代的C2至C6烷基、任选取代的C6至C14的芳基、任选取代的C6至C10的环烷基、任选取代的C7至C19的芳烷基、任选取代的C2至C10的烷氧基烷基、任选取代的基团，其与上述任何一个基团相同，除了在其碳架中含有杂原子，和下列通式(II)表示取代基R3 其中R4表示选自下列的取代基任选取代的C2至C6的烷基、任选取代的C6至C14的芳基、任选取代的C6至C10的环烷基、任选取代的C7至C19的芳烷基、任选取代的C2至C10的烷氧基烷基、任选取代的基团，其与上述任何一个基团相同，除了在其碳架中含有杂原子；X1和X2独立地表示羟基或羰基，R2表示C1至C3的烷基或氢原子；以及n是0或1，反应产生由下列通式(III)表示的氨基酸衍生物 其中R1和n具有与通式(I)中R1和n相同的含义，其中微生物和/或酶能催化该反应。 (2)根据(1)所述的方法，其中n是0，并且由此产生的氨基酸衍生物是α-氨基酸衍生物。 (3)根据(1)所述的方法，其中由此产生的氨基酸衍生物是α-L-氨基酸。 (4)根据(1)所述的方法，其中由此产生的氨基酸衍生物是α-D-氨基酸。 (5)根据(1)所述的方法，其中n是1，并且由此生成的氨基酸衍生物是β-氨基酸衍生物。 (6)根据(1)所述的方法，其中芳基是任选取代的苯基或萘基。 (7)根据(1)所述的方法，其中芳烷基是任选取代的苯烷基或萘烷基。 (8)根据(1)所述的方法，其中在碳架中含有杂原子的基团是任选取代的吡啶基或吲哚基。 (9)用于生产Monatin的方法，包括在微生物和/或酶的存在下，从由通式(IV)表示的IHOG-肟 反应生成由下列通式(V)表示的Monatin 其中微生物和/或酶能催化该反应。 (10)用于生产β-苯基-β-丙氨酸的方法，包括在微生物和/或酶的存在下从由通式(VI)表示的BAE-肟 反应生成β-苯基-β-丙氨酸，其中微生物和/或酶能催化该反应。 (11)用于生产色氨酸的方法，包括在微生物和/或酶的存在下从由通式(VII)表示的吲哚-3-丙酮酸-肟 反应生成色氨酸，其中微生物和/或酶能催化该反应。 (12)根据(1)、(9)、(10)以及(11)中任意一项所述的方法，其中微生物是属于选自下组的任何属的一种或多种微生物柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、埃希氏菌属(Escherichia)以及红球菌属。 (13)根据(1)、(9)、(10)以及(11)中任意一项所述的方法，其中微生物选自下组弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、中间埃希氏菌(Escherichiaintermedia)、大肠杆菌(Escherichia coli)以及海生红球菌(Rodococcusmarinonascens)。 (14)根据(1)、(9)、(10)以及(11)中任意一项所述的方法，其中将选自NADH、NADPH、吡哆醛-5′-磷酸以及MgCl2中的一种或多种化合物加入由通式(I)表示的化合物产生由通式(III)表示的化合物的反应溶液。 专利技术效果根据本专利技术，提供了容易地生产氨基酸的方法，其在成本方面是有利的。 实施专利技术的最佳方式在根据本专利技术所述的生产氨基酸衍生物的方法中，通过微生物和/或酶的催化作用将通式(I)的肟基酸转变成通式(III)的化合物。在本说明书中，“氨基酸衍生物”包括氨基酸自身及其衍生物。 在本专利技术中使用的具有催化此反应的能力的微生物优选实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产氨基酸衍生物的方法，所述的方法包括如下步骤：在微生物和／或酶的存在下，从由下列通式（Ⅰ）表示的肟基酸：＊＊＊…（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］表示选自下列取代基：任选取代的Ｃ２至Ｃ６的烷基、任选取代的Ｃ６至Ｃ１４的芳基、任选取代的Ｃ６至Ｃ１０的环烷基、任选取代的Ｃ７至Ｃ１９的芳烷基、任选取代的Ｃ２至Ｃ１０的烷氧基烷基、任选取代的基团，其与上述任何一个基团相同，除了在其碳架中含有杂原子，和下列通式（Ⅱ）表示取代基Ｒ↓［３］；＊＊＊…（Ⅱ）其中Ｒ↓［４］表示选自下列的取代基：任选取代的Ｃ２至Ｃ６的烷基、任选取代的Ｃ６至Ｃ１４的芳基、任选取代的Ｃ６至Ｃ１０的环烷基、任选取代的Ｃ７至Ｃ１９的芳烷基、任选取代的Ｃ２至Ｃ１０的烷氧基烷基以及任选取代的基团，其与上述任何一个基团相同，除了在其碳架中含有杂原子；Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立地表示羟基或羰基，Ｒ↓［２］表示Ｃ１至Ｃ３的烷基或氢原子；以及ｎ是０或１，反应生成由下列通式（Ⅲ）表示的氨基酸衍生物：＊＊＊…（Ⅲ）其中Ｒ↓［１］和ｎ具有与通式（Ⅰ）中Ｒ１和ｎ相同的含义，其中微生物和／或酶能催化该反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2004-10-5 292987/20041.一种生产氨基酸衍生物的方法，所述的方法包括如下步骤在微生物和/或酶的存在下，从由下列通式(I)表示的肟基酸 其中R1表示选自下列取代基任选取代的C2至C6的烷基、任选取代的C6至C14的芳基、任选取代的C6至C10的环烷基、任选取代的C7至C19的芳烷基、任选取代的C2至C10的烷氧基烷基、任选取代的基团，其与上述任何一个基团相同，除了在其碳架中含有杂原子，和下列通式(II)表示取代基R3 其中R4表示选自下列的取代基任选取代的C2至C6的烷基、任选取代的C6至C14的芳基、任选取代的C6至C10的环烷基、任选取代的C7至C19的芳烷基、任选取代的C2至C10的烷氧基烷基以及任选取代的基团，其与上述任何一个基团相同，除了在其碳架中含有杂原子；X1和X2独立地表示羟基或羰基，R2表示C1至C3的烷基或氢原子；以及n是0或1，反应生成由下列通式(III)表示的氨基酸衍生物 其中R1和n具有与通式(I)中R1和n相同的含义，其中微生物和/或酶能催化该反应。2.根据权利要求1中所述的方法，其中n是0，并且由此生产的氨基酸衍生物是α-氨基酸衍生物。3.根据权利要求1中所述的方法，其中由此生产的氨基酸衍生物是α-L-氨基酸。4.根据权利要求1中所述的方法，其中由此生产的氨基酸衍生物是α-D-氨基酸。5.根据权利要求1中所述的方法，其中n是1，并且...

【专利技术属性】
技术研发人员：杉山雅一，渡部乙比古，竹本正，森健一，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]