一种多官能团化烯基喹啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种多官能团化烯基喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：以N‑炔丙基胺为底物，在底物中加入二乙腈二氯化钯为催化剂，通过加入添加剂，在反应的溶剂中，于90℃下，搅拌反应12小时；反应结束，对反应液进行过滤，获得滤液；对滤液进行浓缩并用旋转蒸发仪除去溶剂获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液；合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。本发明专利技术具有原料简单易得，制备工艺简单、污染少、耗能低、产率高的优点。

A preparation method of Polyfunctionalized alkenyl quinoline derivatives

The invention relates to a method for preparing multi functionalized alkenyl quinoline derivatives, which comprises the following steps: using N propargyl amine as substrate, the substrate with two acetonitrile two palladium chloride as catalyst by adding additives in the reaction solvent, at 90 DEG C, stirring for 12 hours; the end of the reaction and filtering the reaction liquid to obtain filtrate; concentrating the filtrate and using rotary evaporator to remove the solvent residue obtained by silica gel column chromatography, the residue, and the leaching eluent, according to the actual gradient to collect the eluent containing effluent; with a product, the effluent was concentrated after the merger go to the final solvent, by vacuum drying to obtain the target product. The invention has the advantages of simple and easy preparation, simple preparation process, less pollution, low energy consumption and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种多官能团化烯基喹啉衍生物的制备方法
本专利技术涉及多官能团化喹啉衍生物的制备方法。
技术介绍
喹啉骨架常见于许多天然产物，特别是生物碱。许多喹啉衍生物具有广泛的生物活性，如抗疟药，抗结核菌素，抗肿瘤药物，抗生素，PDGF-RTK抑制剂等。喹啉类衍生物还被用于治疗艾滋病。目前，一些著名的在医药领域占有显著地位的喹啉类药物就含有多种官能团。例如，抗结核药物苯甲胺（R207910）（参见Science,2005,307,223）和氯喹（参见J.Med.Chem.2008,51,1995）属于喹啉胺衍生物。此外，苯乙烯基喹啉可作为HIV-1的第三种酶的抑制剂（参见Pathol.Biol.2001,49,237）。因此，多官能化喹啉衍生物的合成引起了有机化学家的极大关注。传统上，喹啉部分通过在强酸性/碱性条件下苯胺衍生物和羰基的缩合反应得到，如Skarup反应，Friedlander合成，Combes合成或Doebner-Miller反应。然而，这些反应具有反应条件苛刻、环境不友好，产率相对较低、或官能团兼容性差等缺点。为了克服这些缺点，数十年来，以简单易得的试剂为原料，通过加成/环化方法合成喹啉衍生物的方法不断发展，可以参考RSCAdvance2014年第4期24463页（RSCAdv.2014,4,24463），或《四面体通讯杂志》年第56期6436页（J.TetrahedronLett.2015,56,6436.）。在这些方法中，炔丙胺类化合物经常被用作起始原料来构建喹啉骨架。例如，Larock课题组通过炔丙胺的亲电子环化获得了3-卤素，硒和硫的喹啉，可以参照《有机化学杂志》2005年第7期763页（Org.Lett.2005,7,763.）。洛阳师范大学吉保明课题组通过金催化环化三氟甲基炔丙胺也可以实现2-三氟甲基喹啉衍生物的合成，可以参照《氟化学杂志》2012年第135期195页（J.FluorineChem.2012,135,195.）。最近，南京大学潘毅课题组发展了炔丙胺的自由基环化，以提供多碘化喹啉，可以参照《有机生物化学》2017年第15期6901页（Org.Biomol.Chem.,2017,15,6901.）。另外，赵玉芬课题组发展了叔丁基过氧化氢促进的N-芳基酰胺衍生物与芳基磺酰肼自由基环化反应，合成3-芳基磺酰基喹啉的方法。尽管这些文献提供了各种取代喹啉衍生物的合成方法，但难以合成具有多官能团的喹啉如苯乙烯基胺喹啉衍生物。
技术实现思路
针对现阶段存在的不足，本专利技术提供了一种技术工艺过程简单、产率高、污染少、环保安全的多官能团喹啉衍生物的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种苯乙烯基-胺喹啉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-炔丙基苯胺为底物，在底物中加入二乙腈二氯化钯为催化剂，通过加入添加剂，在反应的溶剂中，于90℃下，搅拌反应12小时，其化学反应式如下：所述-R1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-乙酰基苯基、4-甲氧甲酰苯基，4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、1-萘、甲基中的一种，所述-R2为氢、4-甲基、2-甲基、4-氟、4-氯、4-溴中的一种，反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，通过硅胶柱对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。本专利技术采用的制备方法，通过钯催化双分子N-炔丙胺的串联反应，提供了一种新型的苯乙烯基胺喹啉衍生物合成方法，在常压进行搅拌即可，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。本专利技术的进一步设置，所述催化剂与底物的摩尔百分比为10%。本专利技术的进一步设置，所述添加剂与底物的摩尔百分比为300～400％。本专利技术添加剂与底物的摩尔百分比为小于300%时，促进效果不够明显，产率降低过于明显，当添加剂与底物的摩尔百分比为大于400％时，剂量过多，对反应无明显影响，而且当添加剂与底物的摩尔百分比为300％，产率最高达到76%。作为本专利技术的进一步设置，所述添加剂为四丁基氯化铵。作为本专利技术的进一步设置，所述溶剂为乙腈，1,2-二氯甲烷或丁腈。以四丁基氯化铵为添加剂，丁腈为溶剂为例，本专利技术机理如下：苯环在Pd(MeCN)2Cl2催化作用下攻击三键，形成环状二氢喹啉钯物质A，同时失去HCl。A物质很容易在空气中氧化成B。B与另外一分子的丙炔胺作用生成π-聚合物C，继而得到中间体D。D进一步发生脱钯化反应产生目标产物和钯催化剂。反应机理化学反应式如下：。本专利技术方法可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物，而且只需在常压下搅拌反应既可获得目标物，产率最高可达到76％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，具有高产率的优点；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本专利技术减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，选用含有不同取代基的N-炔丙基胺反应，可以制备一系列苯乙烯基-胺喹啉衍生物，该方法具有一定的适应性。如此本专利技术补充了现阶段制备含苯乙烯基-胺喹啉衍生物方法的空白，促进了多官能团喹啉衍生物的发展，为开发含多官能团喹啉衍生物药物提供有力的保障。具体实施方式本专利技术公开一种多官能团化烯基喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：以N-炔丙基胺为底物，在底物中加入二乙腈二氯化钯为催化剂，催化剂与底物的摩尔比为10%；通过加入3当量的四丁基氯化铵作为添加剂，在丁腈溶剂中，于90℃下，搅拌反应12小时，其化学反应式如下：所述-R1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-乙酰基苯基、4-甲氧甲酰苯基，4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、1-萘、甲基中的一种，所述-R2为氢、4-甲基、2-甲基、4-氟、4-氯、4-溴中的一种，反应结束，经冷却，对反应液过滤获得滤液；对滤液进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比为8:1配置的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。具体实施例一：将41.4毫克(0.2mmol)N-（3-苯基丙-2-炔-1-基）苯胺，5.2毫克(0.02mmol)二乙腈二氯化钯，166.8毫克(0.6mmol)四丁基氯化铵，加入2mL丁腈溶剂中。在90℃下反应12小时，反应结束后冷却，过滤，滤液旋蒸，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯体积比为8:1的混合溶液淋洗，按实际梯度收集流出液，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到白色固体（Z）-N-（3-苯基-2-（4-苯基喹啉-3-基）烯丙基）苯胺30.1毫克，产率73%。m.p.166-168oC.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多官能团化烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N‑炔丙基胺为底物，在底物中加入二乙腈二氯化钯为催化剂，通过加入添加剂，在反应的溶剂中，于90℃下，搅拌反应12小时，其化学反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种多官能团化烯基喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N-炔丙基胺为底物，在底物中加入二乙腈二氯化钯为催化剂，通过加入添加剂，在反应的溶剂中，于90℃下，搅拌反应12小时，其化学反应式如下：所述-R1为苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-溴苯基、4-乙酰基苯基、4-甲氧甲酰苯基，4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、1-萘、甲基中的一种，所述-R2为氢、4-甲基、2-甲基、4-氟、4-氯、4-溴中的一种，反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小红，李晓芳，张兴国，胡伯伦，邓辰亮，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33