一种降压药(R)‑西尼地平的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种降压药西尼地平的单一构型的制备领域，具体公开了一种降压药(R)‑西尼地平的制备方法，该制备方法包括以下步骤：1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3‑氨基‑2‑丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应得到外消旋产物；2)将外消旋产物加入水溶液中，加入脂肪酶作为催化剂搅拌催化反应，反应完毕，反应液酸化过滤得到(R)‑1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸‑5‑(2‑甲氧基乙酯)；3)与肉桂醇酯化反应得到(R)‑西尼地平。本发明专利技术的方法高选择性、高收率的得到(R)‑西尼地平，ee％高达99.7％。

An antihypertensive drug (R) preparation method cilnidipine

The field of preparation of the present invention relates to a single configuration of antihypertensive drugs of cilnidipine, in particular discloses an antihypertensive drug (R) preparation method of cilnidipine, the preparation method comprises the following steps: 1) acetoacetate, ethyl cyano m-nitrobenzaldehyde, 3 amino acid 2 butyl methoxy adding ethyl isopropyl alcohol reflux reaction of racemic products; 2) the racemic products into the aqueous solution, adding lipase as catalyst mixing catalytic reaction, after the reaction, the reaction liquid acid filtering (R) 1,4 two 2,6 hydrogen two methyl 4 (3 nitrophenyl) 3,5 two 5 pyridine carboxylic acid (2 methoxy ethyl); 3) by reaction with cinnamyl alcohol ester (R) cilnidipin. The method of the invention has high selectivity, high yield (R) cilnidipine, ee% up to 99.7%.

【技术实现步骤摘要】
一种降压药(R)-西尼地平的制备方法
本专利技术属于手性药物合成领域，具体地，涉及一种降压药(R)-西尼地平的制备方法。
技术介绍
高血压病是世界各国最常见的新脑血管疾病。近年来对我国高血压情况的调查表明，我国高血压患者超过1亿人，每年新增高血压患者350万。高血压不仅患病率高，且常引起心、脑、肾并发症，是脑卒中风、冠心病的主要危害因素，已成为造成人类死亡的首要因素。西尼地平作为降压药于1996年上市，是一种长效的1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂(具体化学结构如下)，该药物由日本Fujirebio公司研发，以消旋体形式成药。西尼地平能高度有效的抑制血管平滑肌中钙离子通道，显著地扩张冠状血管并降低心肌耗氧量，对缺血心肌具有保护作用。主要用于治疗各种类型的高血压，具有降压作用持久、安全、温和，长期服用无积蓄作用和疗效确切等特点。手性药物因其独特而有趣的生物学效应，西尼地平药物分子中含有一个手性中心，然而西尼地平单一的手性化合物还没有广泛的研究。目前，其他二氢吡啶类药物例如马尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等均已实现有效拆分或者单一构型手性化合物后，例如左旋的氨氯地平已经上市，而且销售势头强劲。鉴于不同构型化合物对于生物活性的构效关系的影响，西尼地平的单一构型异构体的制备或拆分显示出重要的经济价值和科学价值。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种降压药(R)-西尼地平的制备方法，本专利技术的方法以通过乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯为原料通过环合、选择性催化水解、酯化三步高收率得到了光活性单一构型(R)-西尼地平，为单一构型西尼地平的临床高效应用提供了物料支持。为了实现上述目的，本专利技术提供一种降压药(R)-西尼地平的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；2)将外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入水溶液中，加入脂肪酶作为催化剂搅拌催化反应，反应完毕，反应液酸化过滤得到(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；3)(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)与肉桂醇酯化反应得到(R)-西尼地平。在本专利技术提供的(R)-西尼地平的制备方法中，为了进一步提高目标产物的收率和选择性，该制备方法可以更具体地包括以下步骤：1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应6～10小时，减压浓缩，重结晶得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；2)将外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入KH2PO4/K2HPO4缓冲液中，加入脂肪酶作为催化剂升温至40～50℃搅拌反应4～6小时，反应完毕，过滤，滤液pH至2～4，二氯甲烷萃取，减压浓缩重结晶得(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；3)(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)先在二氯甲烷中与氯化亚砜搅拌反应20～30min，然后滴入肉桂醇的二氯甲烷溶液，室温搅拌酯化反应4～6小时，得到(R)-西尼地平。在本专利技术中，优选情况下，在步骤1)中，乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯的摩尔用量为1：1～1.5：1～1.5，更优选情况下，乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯的摩尔用量为1：1.1～1.2：1.1～1.3。在本专利技术中，所述脂肪酶的用量对于氰乙基酯的水解至关重要，而不加入脂肪酶时，在缓冲溶液中几乎不发生水解反应，对于脂肪酶的用量，优选情况下，在步骤2)中，相对于1g外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)，所述脂肪酶的用量为0.02～0.15g。进一步优选地，在步骤2)中，相对于1g消旋体1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)，所述脂肪酶的用量为0.04～0.1g。在本专利技术中，所述脂肪酶优选为lipozymeRMIM，该脂肪酶对于本专利技术的水解具有特别的选择性，从而实现本专利技术的异构体拆分分离目的。在本专利技术中，为了使得水解反应顺利进行，KH2PO4/K2HPO4缓冲液的浓度不宜过高，KH2PO4/K2HPO4缓冲液的浓度为0.05～0.1mol/L为宜。优选情况下，在步骤3)中，(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯与氯化亚砜、肉桂醇的用量摩尔比为1：1.2～1.5：1.5～2.5。本专利技术的各步反应可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。根据本专利技术的一种具体实施方案中的(R)-西尼地平的制备方法，合成路线可以表示如下：本专利技术提供的(R)-西尼地平的制备方法具有以下优点：1)高选择性、高收率的得到(R)-西尼地平，ee％高达99.7％。2)制备方法步骤简单、适合工业化生产。3)制备方法中，水解与拆分一次高效完成，并且产物脂肪酶易于分离，不会残留。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。附图说明图1为本专利技术制备的(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)的单晶结构图。具体实施方式为方便本
人员的理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。实施例1在圆底烧瓶中，加入乙酰乙酸氰基乙酯15.5g(100mmol)、间硝基苯甲醛18.1g(120mmol)、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯20.7g(130mmol)以及150ml异丙醇中升温回流反应8小时，减压浓缩，正己烷-二氯甲烷(15:1)重结晶得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)35.9g，收率83.7％，纯度99.15％。实施例2在圆底烧瓶中，加入乙酰乙酸氰基乙酯15.5g(100mmol)、间硝基苯甲醛18.1g(120mmol)、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯23.9g(150mmol)以及140ml异丙醇中升温回流反应8小时，减压浓缩，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降压药(R)‑西尼地平的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3‑氨基‑2‑丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应得到外消旋1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸‑3‑(2‑氰基乙酯)‑5‑(2‑甲氧基乙酯)；2)将外消旋1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸‑3‑(2‑氰基乙酯)‑5‑(2‑甲氧基乙酯)加入水溶液中，加入脂肪酶作为催化剂搅拌催化反应，反应完毕，反应液酸化过滤得到(R)‑1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸‑5‑(2‑甲氧基乙酯)；3)(R)‑1,4‑二氢‑2,6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3,5‑吡啶二羧酸‑5‑(2‑甲氧基乙酯)与肉桂醇酯化反应得到(R)‑西尼地平。

【技术特征摘要】
1.一种降压药(R)-西尼地平的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；2)将外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入水溶液中，加入脂肪酶作为催化剂搅拌催化反应，反应完毕，反应液酸化过滤得到(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；3)(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)与肉桂醇酯化反应得到(R)-西尼地平。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该制备方法更具体地包括以下步骤：1)乙酰乙酸氰基乙酯、间硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入异丙醇中回流反应6～10小时，减压浓缩，重结晶得到外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；2)将外消旋1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入KH2PO4/K2HPO4缓冲液中，加入脂肪酶作为催化剂升温至40～50℃搅拌反应4～6小时，反应完毕，过滤，滤液pH至2～4，二氯甲烷萃取，减压浓缩重结晶得(R)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑伟伟，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37