一种西他沙星关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西他沙星关键中间体，即(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷的制备方法。该方法以(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑N‑苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在醇类溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸铵为氢源，反应完毕后通过析晶得到(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷；该方法操作简单，反应温和，成功解决了螺环上的三元环开环的问题，同时可以得到纯度高的西他沙星中间体，后续工艺得到的西他沙星杂质小，纯度高，适合工业化大生产的要求。

Preparation of a key intermediate of ciprofloxacin

The invention discloses a sitafloxacin key intermediates, namely (7S) preparation method tert butoxycarbonylamino 5 aza spiro [2.4] heptane. In this method, (7S) tert butoxycarbonylamino 5 N benzyl aza spiro [2.4] heptane as raw material in alcohol solvent, using palladium carbon as catalyst, ammonium formate as hydrogen source, after the reaction is completed by crystallization from (7S) tert butoxycarbonylamino 5 aza spiro [2.4] heptane; the method has the advantages of simple operation, mild reaction, solved the problem of three membered ring spiro on open loop, and can obtain high-purity sitafloxacin intermediate and subsequent process obtained sitafloxacin impurity small, high purity, suitable for industrial production requirements.

【技术实现步骤摘要】
一种西他沙星关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种西他沙星关键中间体的新的制备方法，属于化学药物制备新工艺领域。
技术介绍
西他沙星(Sitafloxacin)是由第一三共株式会社(DaiichiSankyo)开发，于2008年1月25日获得PMDA批准上市，商品名为Gracevit。西他沙星是一种广谱喹诺酮类抗生素，用于治疗严重难治性感染性疾病和耐药菌引起的细菌感染。西他沙星的结构式如下：(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷是合成制备西他沙星的关键中间体，已见文献报道的合成方法有多种。中国专利申请(CN1580044A)公开了以5-苄基-4-氧代-7-肟-5-氮杂螺[2.4]庚烷为原料，经过四氢铝锂还原、Boc保护氨基、催化加氢脱去苄基后用酒石酸拆分得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。美国专利(US2004235928A1)公开了以5-苄基-4,7-二氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷和(R)-α-甲基苄胺为原料，经过亚胺化、催化加氢还原、脱保护、羰基的还原和催化加氢脱去苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。上述专利报道的制备方法均是使用氢气作为氢源在催化剂Pd/C条件下，催化脱去苄基或苯乙基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。使用氢气作为氢源在脱苄方法中较常使用，但采用该技术需要使用到氢气和高压釜，操作繁琐、工艺安全性差，且该步骤的收率只有50％左右。中国专利(CN103524487A)公开了以(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在甲醇溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸为氢源，还原脱除苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。甲酸作为液体凝固点较高，在较低温度下投料困难，作为氢源脱苄基会造成螺环上的三元环开环生成杂质I，该杂质的理化性质与中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷相似，通过精制难以除去。更为重要的是该杂质会在后续制备西他沙星过程中参与反应生成杂质II而残留到最终产品中，且通过多次精制仍较难除去，严重影响了产品的质量及收率，不适合工业化生产。中国专利(CN105061395A)公开了以(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷为原料，在醇类溶剂中，以钯炭为催化剂，甲酸铵或乙酸铵为氢源，还原脱除苄基得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。但该方法反应温度高，螺环上的三元环容易开环生成杂质I，另外未经过后处理，产物为油状物，不利于后续工艺投料及放大生产。综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此有必要专利技术一种操作简便、反应温和、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法。
技术实现思路
本专利技术人开发了一种解决西他沙星关键中间体的制备过程中三元环开环的方法，而且，该方法可以得到纯度高的固体产物。本专利技术提供的西他沙星关键中间体的合成路线如下：具体地说，本专利技术提供了一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)，在醇类溶剂中，加入钯炭和甲酸铵，控制反应温度，反应完全后过滤，滤液减压浓缩至干；(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，萃取洗涤，有机层干燥，浓缩至干；(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，减压干燥后得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(化合物I)。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术提供了一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)，在醇类溶剂中，加入10重量％钯炭和甲酸铵，控制反应温度，TLC检测反应完全后过滤，滤液40～45℃减压浓缩至干；(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并盐水层，盐水层加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层加入无水硫酸钠干燥1h后滤，滤液30～35℃减压浓缩至干；(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，35～40℃减压干燥3h后得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(化合物I)。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优选地为甲醇。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述甲酸铵与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)的质量比为0.1:1～1.0:1，优选地为0.4:1～0.6:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述钯炭为10重量％钯炭，含水50重量％，折合干重与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)的质量比为0.1:1～0.5:1，优选地为0.15:1～0.2:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(1)所述反应温度为0℃～20℃，优选地为5℃～10℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(2)所述碱溶液为氢氧化钠溶液，浓度为2～50重量％，优选地为10～20重量％。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(2)所述调节pH值为调节pH值至7～14，优选地为11～13。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(3)所述低极性溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷，优选地为正己烷。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(3)所述低极性溶剂与(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷(原料)的质量比为1.0:1～5.0:1，优选地为1.5:1～3.0:1。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的温度为-10℃～30℃，优选地为0℃～10℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的一种西他沙星关键中间体的制备方法，其中，步骤(3)所述析晶的时间为2～4h，优选地为3h。本专利技术有益效果如下：(1)本专利技术的制备方法操作简便，反应条件温和，重复性良好，对杂质控制效果好；(2)本专利技术的制备方法关键中间体纯化方法简单，只需一次精制即可得到高纯度固体产物，方便存储及使用，可实现工业化生产。附图说明图1表示的是本申请实施例3制备的西他沙星中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的GC纯度图谱。图2表示的是本申请实施例3制备的西他沙星产品的有关物质HPLC图谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的上述内容作进一步的详细描述。但不应理解为本专利技术的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术所述内容实现的技术均属于本专利技术的内容。西他沙星中间体(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的纯度检测方法：GC法色谱柱：H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑N‑苄基氮杂螺[2.4]庚烷，在醇类溶剂中，加入钯炭和甲酸铵，控制反应温度，反应完全后过滤，滤液减压浓缩至干；(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，萃取洗涤，有机层干燥，浓缩至干；(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，减压干燥后得到(7S)‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷。

【技术特征摘要】
1.一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷，在醇类溶剂中，加入钯炭和甲酸铵，控制反应温度，反应完全后过滤，滤液减压浓缩至干；(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，萃取洗涤，有机层干燥，浓缩至干；(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，减压干燥后得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。2.一种西他沙星关键中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-N-苄基氮杂螺[2.4]庚烷，在醇类溶剂中，加入10重量％钯炭和甲酸铵，控制反应温度，TLC检测反应完全后过滤，滤液40～45℃减压浓缩至干；(2)将步骤(1)得到的浓缩剩余物用二氯甲烷溶解，加入纯化水，用碱溶液调节pH，分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤两次，合并盐水层，盐水层加入二氯甲烷萃取三次，合并有机层；有机层加入无水硫酸钠干燥1h后滤，滤液30～35℃减压浓缩至干；(3)将步骤(2)得到的浓缩物用低极性溶剂溶解后，降温析晶，过滤，35～40℃减压干燥3h后得到(7S)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，优...

【专利技术属性】
技术研发人员：王士康，徐镜人，蔡伟，梁慧兴，戴华山，尹利献，刘旭，胡涛，董志奎，石莹，顾国庆，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32