一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氘代利伐沙班关键中间体氘代4‑对氨基苯基吗啉‑3‑酮，具有如(VI)所示的结构：

A key intermediate of Shaaban delli deuterium and preparation method thereof

The invention discloses a deuterium deuterium of Shaaban delli key intermediate 4 4-aminophenyl morpholine 3 ketone (VI), has shown the structure:

【技术实现步骤摘要】
一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
本专利技术涉及氘代化合物
，更具体涉及一种氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮及其制备方法。
技术介绍
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式为C19H18ClN3O5S，分子量为435.88，结构如下式所示。利伐沙班是前景很好的抗血栓药物，是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，可高选择性、竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(aPTT)，从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低等特点。氘是自然界存在的氢同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素体。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，并且C-D键比C-H键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。而氘代利伐沙班为利伐沙班同位素置换后的化合物，具有同位素效应，制备氘代利伐沙班的关键中间体及其制备方法目前也未报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种可用于制备氘代利伐沙班的氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮及其制备方法。本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一方面，提供一种氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮，具有如(VI)所示的结构：另一方面，提供上述氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮的制备方法，包括如下步骤：(1)将如式(II)所示的五氘代溴苯与乙醇胺在碘化亚铜的作用下经取代反应，萃取后浓缩有机相，再经柱层析纯化，得如式(III)所示的氘代羟乙基苯胺；(2)将如式(III)所示的氘代羟乙基苯胺与氢氧化钠水溶液和氯乙酰氯经环合反应，过滤后洗涤滤饼，将滤饼减压干燥，得如式(IV)所示的氘代4-苯基吗啉-3-酮；(3)将如式(IV)所示的氘代4-苯基吗啉-3-酮、浓硫酸和硝酸经硝化反应，调节pH至7，过滤后洗涤滤饼，将滤饼减压干燥，得如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮；(4)如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮与氢气在钯碳的作用下经还原反应，过滤除去钯碳，将滤液减压浓缩至干，得如式(VI)所示的氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮；优选地，在所述步骤(1)中，如式(II)所示的五氘代溴苯与乙醇胺与碘化亚铜的质量比为7～9:9～11:1；和/或所述取代反应的过程为升温至90～110℃反应6～10h，冷却至20～30℃；和/或所述萃取后浓缩有机相的过程为添加体积比为4～6:4的水和二氯甲烷，搅拌后分层，浓缩有机相除去二氯甲烷。优选地，在所述步骤(2)中，所述环合反应的过程为将如式(III)所示的氘代羟乙基苯胺溶于乙醇水溶液中，搅拌下升温至40～50℃，控制反应液pH为10～13，同时滴加45％氢氧化钠水溶液和氯乙酰氯，滴加完毕后在40～50℃反应20～40min，析出固体，冷却到0℃搅拌0.5～2h；和/或所述洗涤为用冷水洗涤2次；和/或所述减压干燥的温度为50～60℃。优选地，所述乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1～3:6；和/或每1g式(III)所示的氘代羟乙基苯胺添加4～8g45％氢氧化钠水溶液和1～2mL氯乙酰氯。优选地，在所述步骤(3)中，所述硝化反应的过程为将如式(IV)所示的氘代4-苯基吗啉-3-酮和浓硫酸在20～30℃下搅拌20～40min，降温至-5～10℃，再滴加65％硝酸，然后在-5～10℃下搅拌0.5～2h；和/或所述减压干燥的温度为50～60℃。优选地，如式(IV)所示的氘代4-苯基吗啉-3-酮与浓硫酸与硝酸的质量比为1～3:6～9:1。优选地，在所述步骤(4)中，所述还原反应的过程为将如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮溶于甲醇中，再加入10％钯碳，加氢气至3～5个大气压，40～50℃反应6h，冷却至20～30℃。优选地，每1g如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮溶于10～15mL甲醇中，每1g如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮加入0.05～0.1g10％钯碳。又一方面，还提供上述氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮在制备氘代利伐沙班中的应用。本专利技术相比现有技术具有以下优点：原料易得，制备步骤操作简便，反应总体收率高，可用于制备氘代利伐沙班。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。所有化学品均为市售化学品。实施例1(1)如式(III)所示的氘代羟乙基苯胺的制备合成流程如下：向反应瓶中加入40g五氘代溴苯，47g乙醇胺和4.8g碘化亚铜，升温至90～110℃反应8h，冷却至20～30℃，加入100mL水和80mL二氯甲烷，搅拌10分钟后分液，有机相浓缩除去二氯甲烷，残余液体柱层析纯化得到30.3g淡黄色油状物如式(III)所示的氘代羟乙基苯胺，收率为84％。用质谱及核磁共振检测上述淡黄色固体，结果如下：1HNMR(CHC13,400MHz):δ3.81(t,2H),3.37(bs,2H),3.29(t,2H)；MS(ESI):m/z＝143[M+H]+。(2)如式(IV)所示的氘代4-苯基吗啉-3-酮的制备合成流程如下：向反应瓶中加入100g氘代羟乙基苯胺，100mL乙醇和300mL水，搅拌下升温至40～50℃，控制反应液pH为10～13，同时滴加580g45％氢氧化钠水溶液和160mL氯乙酰氯，滴加完毕后在40～50℃反应30分钟，析出固体，冷却到0℃搅拌1h，过滤，滤饼用冷水洗涤2次，50℃下减压干燥，得到白色固体如式(IV)所示的氘代4-苯基吗啉-3-酮92g，收率为72％。用质谱及核磁共振检测该白色固体，结果如下：1HNMR(CHC13,400MHz):δ4.35(s,2H).4.05(t,2H),3.77(t,2H)；MS(ESI):m/z＝183[M+H]+。(3)如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮的制备合成流程如下：向反应瓶中加入20g氘代4-苯基吗啉-3-酮和82g浓硫酸，20～30℃下搅拌30分钟，降温至-5～10℃，滴加11.5g65％硝酸，滴加完毕后在-5～10℃下搅拌1h，缓慢滴加100mL水，再用浓氨水调节pH至7，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，60℃减压干燥得到20.5g浅棕色固体如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮，收率为83％。用质谱及核磁共振检测该浅棕色固体，结果如下：1HNMR(400MHz,CDCI3)δ4.37(s,2H),4.07(t,2H),3.85(t,2H)；MS(ESI):m/z＝227[M+H]+。(4)如式(VI)所示的氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮的制备合成流程如下：向氢化釜中加入22.6g氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮，250mL甲醇，再加入2g10％钯碳，加氢至4个大气压，40～50本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氘代利伐沙班关键中间体氘代4‑对氨基苯基吗啉‑3‑酮，其特征在于，具有如(VI)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮，其特征在于，具有如(VI)所示的结构：2.一种权利要求1所述的氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将如式(II)所示的五氘代溴苯与乙醇胺在碘化亚铜的作用下经取代反应，萃取后浓缩有机相，再经柱层析纯化，得如式(III)所示的氘代羟乙基苯胺；(2)将如式(III)所示的氘代羟乙基苯胺与氢氧化钠水溶液和氯乙酰氯经环合反应，过滤后洗涤滤饼，将滤饼减压干燥，得如式(IV)所示的氘代4-苯基吗啉-3-酮；(3)将如式(IV)所示的氘代4-苯基吗啉-3-酮、浓硫酸和硝酸经硝化反应，调节pH至7，过滤后洗涤滤饼，将滤饼减压干燥，得如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮；(4)如式(V)所示的氘代4-对硝基苯基吗啉-3-酮与氢气在钯碳的作用下经还原反应，过滤除去钯碳，将滤液减压浓缩至干，得如式(VI)所示的氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮；3.根据权利要求2所述的氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，如式(II)所示的五氘代溴苯与乙醇胺与碘化亚铜的质量比为7～9:9～11:1；和/或所述取代反应的过程为升温至90～110℃反应6～10h，冷却至20～30℃；和/或所述萃取后浓缩有机相的过程为添加体积比为4～6:4的水和二氯甲烷，搅拌后分层，浓缩有机相除去二氯甲烷。4.根据权利要求2所述的氘代利伐沙班关键中间体氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述环合反应的过程为将如式(III)所示的氘代羟乙基苯胺溶于乙醇水溶液中，搅拌下升温至40～50℃，控制反应液pH为10～13，同时滴加45％氢氧化钠水溶液和氯乙酰氯，滴加完毕后在40～50...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡志刚，许良志，何大荣，杜小鹏，钱祝进，何勇，刘庄子，
申请(专利权)人：安徽华胜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34