本文提供了用于在动物中降低ApoCIII mRNA和蛋白的表达的方法、化合物和组合物。本文还提供了用于在动物中升高HDL水平和/或改善TG与HDL的比率并减少血浆脂质和血浆葡萄糖的方法、化合物和组合物。所述方法、化合物和组合物可用于治疗、预防、延迟或改善心血管疾病或代谢性疾患或其症状中的任何一种或多种。
Regulation of apolipoprotein CIII (APOCIII) expression
This paper provides a method for compounds and compositions, the expression of ApoCIII mRNA and protein decreased in animal. Methods, compounds and compositions for increasing HDL level and / or improving TG to HDL ratio and decreasing plasma lipids and plasma glucose in animals are also provided. The methods, compounds and compositions can be used to treat, prevent, delay or improve cardiovascular or metabolic diseases or any one or more of their symptoms.
【技术实现步骤摘要】
载脂蛋白CIII(APOCIII)表达的调节本申请是申请号为201280024206.7、申请日为2012年4月27日、专利技术名称为“载脂蛋白CIII(APOCIII)表达的调节”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2012/035694的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2011年4月27日，申请号为61/479,817和申请日为2012年2月3日，申请号为61/595,009的美国申请的优先权。序列表本申请与电子格式的序列表一同提交。序列表以于2012年4月27日创建的命名为BIOL0130WOSEQ.TXT的文件来提供，其大小为8Kb。序列表的电子格式中的信息以其整体通过引用并入本文。专利
本文提供了用于在动物中降低载脂蛋白CIII(ApoCIII)mRNA和蛋白的表达和升高HDL或HDL活性的方法、化合物和组合物。而且，本文提供了用于在动物中减少ApoCIII相关疾病或病症的方法、ApoCIII抑制剂化合物和ApoCIII抑制剂组合物。背景脂蛋白是由被两亲性蛋白、磷脂和胆固醇包被所围绕的酰基甘油和胆固醇酯的非极性核心组成的球状的、胶团样的颗粒。基于功能和物理性质已将脂蛋白分类为5种宽泛的种类：乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒将饮食脂质从肠转运到组织。VLDL、IDL和LDL均将三酰基甘油和胆固醇从肝转运到组织。HDL将内源性胆固醇从组织转运到肝。脂蛋白颗粒经历连续的代谢过程并具有可变的性质和组成。脂蛋白密度增加，但不增加颗粒直径，因为其外层包被物的密度小于其内核的密度。已知脂蛋白的蛋白成分为载脂蛋白。在多种人类脂蛋白中至少9种载脂蛋白是大量分布的。载脂蛋白C-III(ApoCIII)是HDL和富甘油三酯(TG)脂蛋白的成分。升高的ApoCIII与高甘油三酯血症相关联。因此，ApoCIII在高甘油三酯血症中具有作用，是冠状动脉病的风险因子(Davidsson等,J.LipidRes.2005.46:1999-2006)。ApoCIII显示了通过凭借脂蛋白脂肪酶的抑制和通过干扰脂蛋白与细胞表面葡糖胺聚糖基质结合两者来抑制脂解作用而对富甘油三酯脂蛋白进行清除((Shachter,Curr.Opin.Lipidol.,2001,12,297-304)。在1984年三个研究组克隆了编码人载脂蛋白C-III(也称作APOC3、APOC-III、ApoCIII和APOC-III)的基因(Levy-Wilson等,DNA,1984,3,359-364；Protter等,DNA,1984,3,449-456；Sharpe等,NucleicAcidsRes.,1984,12,3917-3932)。编码序列被3个内含子所隔开(Protter等,DNA,1984,3,449-456)。人类ApoCIII基因位于载脂蛋白A-1基因的3’方向约2.6kb，且该两种基因是会聚转录的(Karathanasis,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1985,82,6374-6378)。还从具有异常高水平的血清载脂蛋白C-III的患者中克隆了含Thr74到Ala74的突变的人载脂蛋白C-III的变体。因为Thr74是O-糖基化的，因此Ala74突变体导致了缺少碳水化合物部分的血清ApoCIII的水平升高((Maeda等,J.LipidRes.,1987,28,1405-1409)。后来鉴定了可调节ApoCIII表达的其它变体或多态型。多态型中的一些提高了ApoCIII。升高的ApoCIII水平与升高的甘油三酯水平和诸如心血管疾病、代谢综合征、肥胖和糖尿病之类的疾病相关联(Chan等,IntJClinPract,2008,62:799-809；Onat等,Atherosclerosis,2003,168:81-89；Mendivil等,Circulation,2011,124:2065-2072)。在基因的启动子区中已鉴定了5种多态型：C(位于基因的第-641位)变成A、G(位于基因的第-630位)变成A、T(位于基因的第-625位)缺失、C(位于基因的第-482位)变成T以及T(位于基因的第-455位)变成C。这些多态型均与3’非翻译区中的SstI多态型连锁不平衡。SstI多态性位点使S1和S2等位基因区分开来，且S2等位基因已同升高的血浆甘油三酯水平相关联(Dammerman等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1993,90,4562-4566)。ApoCIII启动子被胰岛素下调，且该多态性位点消除了胰岛素调控。因此由于失去胰岛素调控导致的ApoCIII的可能的过表达可能是与S2等位基因相关联的高甘油三酯的发生的促进因子(Li等,J.Clin.Invest.,1995,96,2601-2605)。T(基因的第-455位)变成C的多态型已与冠状动脉病的升高的风险相关联(Olivieri等,J.LipidRes.,2002,43,1450-1457)。已与升高的ApoCIII和/或甘油三酯表达相关联的人ApoCIII基因中的其它多态型包括：C(第1100位)变成T、C(第3175位)变成G、T(第3206位)变成G、C(第3238位)变成G等。(Tilly等,J.LipidRes.,2003,44:430-436；Waterworth等,ArteriosclerThrombVascBiol,2000,20:2663-2669；Petersen等,NEnglJMed,2010,362:1082-1089)。除胰岛素之外，已鉴定了ApoCIII基因表达的其它调控子。核孤独受体rev-erbα的应答元件已位于ApoCIII启动子区域中的基因的第-23至第-18位。Rev-erbα降低了ApoCIII启动子活性(Raspe等,J.LipidRes.,2002,43,2172-2179)。基因第-86位至第-74位的ApoCIII启动子区域为两个核因子CIIIb1和CIIIB2所识别(Ogami等,J.Biol.Chem.,1991,266,9640-9646)。ApoCIII表达还被经由类视黄醇X受体起作用的类视黄醇上调，且类视黄醇X受体丰度的改变影响ApoCIII转录(Vu-Dac等,J.Clin.Invest.,1998,102,625-632)。特异性蛋白1(Sp1)和肝细胞核因子-4(HNF-4)已显示协同作用以经由HNF-4结合位点反式激活载脂蛋白C-III启动子(Kardassis等,Biochemistry,2002,41,1217-1228)。HNF-4还与SMAD3-SMAD4结合作用以反式激活ApoCIII启动子(Kardassis等,J.Biol.Chem.,2000,275,41405-41414)。转基因和基因敲除小鼠已进一步确定了ApoCIII在脂解作用中的作用。转基因小鼠中ApoCIII的过表达导致了高甘油三酯血症和受损的VLDL-甘油三酯的清除(deSilva等,J.Biol.Chem.,1994,269,2324-2335；Ito等,Scie本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在人中升高高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，包括向有需要的人施用反义化合物，其中所述反义化合物是靶向人载脂蛋白C‑III(ApoCIII)的长度在12至30个核苷碱基的单链寡核苷酸，从而在所述人中使HDL水平升高至少20％。
【技术特征摘要】
2011.04.27 US 61/479,817;2012.02.03 US 61/595,0091.一种在人中升高高密度脂蛋白(HDL)水平的方法，包括向有需要的人施用反义化合物，其中所述反义化合物是靶向人载脂蛋白C-III(ApoCIII)的长度在12至30个核苷碱基的单链寡核苷酸，从而在所述人中使HDL水平升高至少20％。2.如权利要求1所述的方法，其中所述靶向ApoCIII的寡核苷酸是修饰的单链寡核苷酸。3.如权利要求2所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸具有与SEQIDNO:1的核碱基序列至少90％或100％互补的核碱基序列。4.如权利要求2所述的方法，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。5.如权利要求2所述的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·慕利克，罗桑尼·M·克鲁克，马克·J·格雷厄姆，K·W·多比，T·A·贝尔，R·李，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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