本发明专利技术涉及新型和改进的制备式(I)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺以及这种化合物的结晶变体的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法及其用于用作药物活性物质的纯化本专利技术涉及新型和改进的制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的方法。式(I)的化合物充当盐皮质激素受体的非甾体类拮抗剂，并且可以用作用于预防和/或治疗心血管和肾疾病诸如例如心力衰竭和糖尿病肾病的药剂。式(I)的化合物及其制备方法描述在WO2008/104306和ChemMedChem2012,7,1385中，其中两篇出版物公开了研究合成的详细讨论。其中描述的合成的一个缺点是以下事实：该合成不适合用于其它大规模过程，因为许多步骤在非常高的稀释度、用非常高过量的试剂进行，且因此得到相对低的总收率。此外，许多中间色谱纯化是必要的，这在技术上通常是非常艰苦的且需要大量消耗溶剂，是昂贵的，且因此在可能时应当避免。由于安全性和过程技术困难，一些阶段在工业规模过程中不可实现。因此，需要工业上可行的合成，其以可再现的方式以高总收率、低生产成本和高纯度提供式(I)的化合物，并满足所有管理要求，以便提供使用活性物质的临床试验和用于以后的官方报送。通过本专利技术，已经发现了一种非常有效的合成，其允许满足上述的要求。在公开了式(I)的化合物的研究合成的出版物ChemMedChem2012,7,1385中，从香草醛开始在10个阶段中制备式(I)的化合物，其中总收率为理论值的3.76%。通过将色谱级分蒸发得到非晶固体形式的式(I)的化合物，迄今为止尚未描述用于多晶型调节的最终阶段的特定结晶方法。下述方案1显示了用于制备式(I)的化合物的已知方法。方案1：式(I)的化合物的研究合成利用了三种色谱纯化以及用于分离式(XIII)的外消旋体的对映异构体的手性色谱法阶段。一些阶段以非常高的稀释度进行且使用非常大量的试剂。例如，特别是在该合成中起重要作用的腈-醛中间体(VI)的制备次序在原子经济方面也是不可接受的。方案2解释了从腈醛(VI)开始的根据本专利技术的新型方法，其在4个阶段中以理论值的31.5%的总收率得到式(I)的化合物(从醛(VI)开始的以上研究合成的8.8%)，而没有中间体的色谱纯化。方案2：用于制备式(I)的化合物的根据本专利技术的方法.将制备型手性HPLC方法(例如SMBTechnology,Varicol)用于对映异构体分离。醛(VI)是从文献已知的(J.Med.Chem.2007,50,2468-2485)，且是该合成的重要中间体。现在也可能商业上购买所述化合物。从4-氰基-2-甲氧基甲苯(VIa)开始，用NBS制备二溴化物(VIb)，其在乙醇中与2.46当量的硝酸银(在水中)反应以得到目标醛(VI)。在文献中描述的该合成和在研究合成中描述的方法完全不适合用于放大至多吨规模，所以存在对新型、更有效和经济上更有利的合成的巨大需要。卤代苯甲酸(XIV)和(XIVa)是以相对大量商购可得的。已经开发了一种非常有效的和廉价的方法，其中不分离中间体(XV)和(XIX)，而是溶解在溶液中进一步反应。只有这样才是可能的，因为每个反应的收率和纯度是非常高的(理论值的>95%)。甲基醚酯(XV)是从文献已知的(JournalofMedicinalChemistry,1992,第35卷,第734-740页)，并且通过与非常易挥发、对健康有害和昂贵的碘代甲烷反应来制备。可以证实，可以类似地使用难挥发、廉价的硫酸二甲酯。从酸(XIV)开始，借助于辅助碱诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸锂、N-甲基咪唑、三乙胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶在50-100℃的温度在溶剂诸如丙酮、2-丁酮、THF、2-甲基-THF、DMF、DMA或NMP中与硫酸二甲酯反应以得到甲基醚酯(XV)。这是本领域技术人员已知的用于酯化酸类和醚化酚类的方法(Tetrahedron,2013,第69卷,第2807-2815页,JournaloftheAmericanChemicalSociety,2013,第135卷,第5656-5668页)。已经发现在丙酮中在回流(56℃)下使用硫酸二甲酯和碳酸钾的反应是特别优选的。在该情况下，将硫酸二甲酯在4小时内计量加入到沸腾的反应混合物中。将丙酮蒸馏出并用甲苯替代(再蒸馏)。对于后处理，加入水(分解多余的硫酸二甲酯)，将甲苯相分离，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并随后将甲苯溶液蒸馏出直至特定体积(用于共沸干燥，即为后续阶段除去水)。溶液的成分确定指示几乎完全转化(理论值的>96%)。替代溴化合物，可以类似地使用氯化合物，其实现的转化率与溴化合物相同。醛(XIX)的制备描述在文献中；引用以下作为示例：GlaxoGroupLimitedUS2008/312209A1,2008，EuropeanJournalofMedicinalChemistry,1986,第21卷,第397-402页，JournalofMedicinalChemistry,1992,第35卷,第734-740页，JournalofMaterialsChemistry,2011,第21卷,第9523-9531页。但是，在反应中使用的起始原料是非常昂贵的且不可大量得到，因此开发了从甲基醚酯(XV)开始的新型方法。通过加入N-甲基哌嗪，在甲苯中使用REDAL(二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠)成功将(XV)转化为醛(XIX)。该方法描述在文献中(Synthesis2003,第6期,823-828和Tetrahedron57(2001)2701-2710)。如果与在文献中所示的化学计量类似地进行反应，在混合物中发现除了醛以外的另一种化合物。证实了这是相应的苯甲醇，其通过多达10%的过还原形成。证实了重要的是，准确调节REDAL和N-甲基哌嗪的化学计量，1.21当量的REDAL+1.28当量的N-甲基哌嗪；此时成功使得在结晶的后续阶段中干扰性的副产物降低至<1%。为此，首先放入0-5℃的在甲苯中的65%REDAL溶液(优选1.21当量)，并计量加入1.28当量的N-甲基哌嗪。将如此得到的REDAL与N-甲基哌嗪的溶液在约30分钟内计量加入到首先放入的在甲苯中的溴甲基酯溶液(XIV)中，并随后在0℃搅拌1小时。将反应溶液在水/酸，优选硫酸水溶液中淬灭，并将甲苯相分离，并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将甲苯蒸馏出并在DMF(后续阶段的溶剂)中再蒸馏。反应收率通常为理论值的>94%。使用氯化合物的相应反应类似地进行，收率是等同的。将DMF溶液直接用在后续反应中。在进一步的合成进程中，通过本领域技术人员熟知的方法以本身已知的方式将溴代醛(XIX)转化成腈(Synth.Commun.1994,887-890，Angew.Chemie2003,1700-1703，TetrahedronLett.2007,2555-2557，TetrahedronLett.2004,1441-1444，JACS2003,125,2890-2891，JournalofOrganometallicChemistry689(200本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于制备式(I)的化合物的方法
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.21 EP 15182043.81.用于制备式(I)的化合物的方法其特征在于，将式(XIII)的外消旋化合物分离成它的对映异构体，且通过使式(XVIII)的化合物与原酸酯(XX)反应来制备式(XIII)的化合物，其中R可以是H或甲基，且通过使式(XVIa,b)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备式(XVIII)的化合物，且通过使式(VI)的化合物与式(XVII)的化合物反应来制备式(XVIa,b)的化合物。2.用于制备式(I)的化合物的方法其特征在于，将式(XIII)的外消旋化合物分离成它的对映异构体，其中通过使式(XVIII)的化合物与原酸酯(XX)反应来制备式(XIII)的化合物其中R可以是H或甲基，且通过使式(XVIa,b)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备式(XVIII)的化合物。3.用于制备式(I)的化合物的方法其特征在于，将式(XIII)的外消旋化合物分离成它的对映异构体，其中通过使式(XVIII)的化合物与原酸酯(XX)反应来制备式(XIII)的化合物：其中R可以是H或甲基。4.用于制备式(I)的化合物的方法其中使用式(XVIII)的化合物。5.用于制备式(I)的...
【专利技术属性】
技术研发人员：J普拉切克，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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