化学合成取代的10H‑吩噻嗪‑3,7‑二胺化合物的方法技术

本发明专利技术通常涉及化学合成领域，并且更具体地涉及化学合成的方法，其包括通过由还原胺化来选择性烷基化的步骤制备式(1)的取代的10H‑吩噻嗪‑3,7‑二胺化合物的步骤，其中使相应的式(4)的未取代的二胺与醛/酮在还原胺化条件下反应。本发明专利技术还涉及这样的方法，其结合另外的后续和/或在前步骤例如以由式(1)的化合物制备式(2)和(3)的化合物，以及由例如式(5)、(6)、(7)、(8)和(9)的化合物制备式(4)的化合物。式(1)、式(2)和式(3)的化合物可用于例如治疗蛋白质聚集的疾病，如阿尔茨海默氏病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学合成取代的10H-吩噻嗪-3,7-二胺化合物的方法相关申请本申请涉及2015年7月20日提交的1512678.2号英国专利申请，该申请的内容以引用的方式整体并入本文。
本专利技术通常涉及化学合成领域，并且更具体地涉及化学合成的方法，其包括通过由还原胺化来选择性烷基化的步骤制备式(1)的取代的10H-吩噻嗪-3,7-二胺化合物的步骤，其中使相应的式(4)的未取代的二胺与醛/酮在还原胺化条件下反应。本专利技术还涉及这样的方法，其结合另外的后续和/或在前步骤例如以由式(1)的化合物制备式(2)和(3)的化合物，以及由例如式(5)、(6)、(7)、(8)和(9)的化合物制备式(4)的化合物。参见例如图1。式(1)、式(2)和式(3)的化合物可用于例如治疗蛋白质聚集的疾病，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)。
技术介绍
本文引用了许多出版物以便更全面地描述和公开本专利技术及本专利技术所属领域的现状。这些参考文献中的每一者以引用的方式整体并入本文的本公开内容当中，在程度上如同具体且单独地指出将每个单独的参考文献以引用的方式并入一样。贯穿本说明书，包括随后的权利要求书，除上下文另有要求外，词语“包含”及变化形式(comprise/comprises/comprising)将被理解为意指涵盖所指出的整体或步骤或者整体或步骤组，但不排除任何其它的整体或步骤或者整体或步骤组。必须注意的是，如说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一个(种)”和“所述/该”包括复数指代项，除非上下文明确指示另外的情况。因此，例如提到“药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物等。范围通常在本文中被表示为从“约”一个具体值和/或到“约”另一具体值。当表示这种范围时，另一实施方案包括从该一个具体值和/或到该另一个具体值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表示为近似值时，将要理解的是，具体的值形成了另一实施方案。本公开包括对理解本专利技术可能有用的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的专利技术相关，或者明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。本文中的任何子标题仅是为了方便起见而包括的，不要被解释为以任何方式限制本公开。痴呆痴呆病状的特征常常在于，在受影响的患者脑中渐进性积累了蛋白质结构的细胞内和/或细胞外沉积物，如β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结物(NFT)。这些病变的出现在很大程度上与病理性神经原纤维变性和脑萎缩以及与认知障碍关联(参见例如Mukaetova-Ladinska等人，2000)。在阿尔茨海默氏病中，神经炎斑块和NFT都含有成对的螺旋单纤维(PHF)，其主要成分是微管相关蛋白tau(参见例如Wischik等人，1988a)。斑块还含有由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的异常加工得到的细胞外β-淀粉样蛋白原纤维(参见例如Kang等人，1987)。一篇文章(Wischik等人，2001)详细讨论了tau蛋白在神经变性痴呆的发病机制中的推定作用。tau的正常形式的损失、病理性PHF的积累及中额叶皮质中的突触的损失都与相关的认知障碍关联。此外，突触的损失和锥体细胞的损失均与tau反应性神经原纤维病理的形态学测量关联，这在分子水平上类似于在阿尔茨海默氏病中tau蛋白库从可溶形式到聚合形式(即，PHF)的几乎完全的再分布(参见例如Mukaetova-Ladinska等人，1993)。Tau以交替剪接的同种型存在，所述同种型含有对应于微管结合结构域的重复序列的三个或四个拷贝(参见例如Goedert等人，1989a；Goedert等人，1989b)。以蛋白水解方式将PHF中的Tau加工至核心结构域(参见例如Wischik等人，1988a；Wischik等人，1988b；Novak等人，1993)，所述核心结构域由重复结构域的相移形式组成；只有三个重复参与稳定的tau-tau相互作用(参见例如Jakes等人，1991)。一旦形成，则PHF样tau聚集体充当用于进一步捕获的种子，并提供用于全长tau蛋白的蛋白水解加工的模板(参见例如Wischik等人，1996a)。在结合到PHF当中的tau的重复结构域中观察到的相移表明，在结合到单纤维当中期间，重复结构域经历了诱导的构象变化。在AD的发病期间，可以预见，这种构象变化可能是通过tau与诸如受损或突变的膜蛋白的病理学底物结合而引发的(参见例如Wischik等人，1997)。PHF在它们的形成和累积过程中首先组装以形成细胞质内的无定形聚集体，其可能来自于在PHF组装之前或在PHF组装过程中被截短的早期tau低聚体(参见例如Mena等人，1995；Mena等人，1996)。这些单纤维然后继续形成经典的细胞内NFT。在这种状态下，PHF由截短的tau的核心和含有全长tau的带绒毛的外包膜组成(参见例如Wischik等人，1996a)。组装过程是指数式的，消耗正常功能tau的细胞库并诱导新的tau合成以弥补不足(参见例如Lai等人，1995)。最终，神经元的功能障碍进展到细胞死亡的地步，留下细胞外NFT。细胞死亡与细胞外NFT的数量高度关联(参见例如Wischik等人，2001)。由于缠结物被挤压到细胞外空间当中，因此PHF的带绒毛的外包膜渐进地损失，伴有N末端tau免疫反应性的相应损失，但保留了与PHF核心相关的免疫反应性(参见例如Bondareff等人，1994)。甲基硫堇鎓氯化物(MTC)甲基硫堇鎓氯化物(MethythioniniumChloride，MTC)(也称为亚甲基蓝(MB)；甲基硫堇氯化物(methylthioninechloride)；四甲基硫堇氯化物(tetramethylthioninechloride)；3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物；C.I.碱性蓝9；四甲基硫堇氯化物；3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪鎓氯化物；瑞士蓝；C.I.52015；C.I.溶剂蓝8；苯胺紫；和Urolene)是下式的低分子量(319.86)水溶性三环有机化合物：MTC是众所周知的吩噻嗪染料和氧化还原指示剂，并且也已被用作生物物理系统的光学探针、用作纳米多孔材料中的插层剂、用作氧化还原介体以及用在光电致变色成像中。MTC及其它二氨基吩噻嗪已被描述为是其中蛋白质病理性聚集的疾病中的蛋白质聚集的抑制剂。具体地说，已显示包括MTC在内的二氨基吩噻嗪抑制tau蛋白聚集并破坏PHF的结构，并且逆转PHF核心的蛋白水解稳定性(参见例如Wischik等人，1996b)。这类化合物被公开用于治疗或预防各种疾病，包括阿尔茨海默氏病。Wischik等人，2007a公开了与MTC有关的某些特定的二氨基吩噻嗪化合物，它们可用作例如治疗阿尔茨海默氏病的药物。另外，Schweiger等人，2005讨论了放射性标记的吩噻嗪以及它们在例如tau病变的诊断和治疗中的用途。也已公开了MTC的其它医疗用途。例如，其目前用于治疗高铁血红蛋白血症(当血液不能在身体中需要氧的情况下递送氧时发生的一种病状)。MTC也用作医用染料(例如，用以在外科手术之前或期间给身体的某些部位染色)；用作诊断剂(例如，作为检测尿液中存在的某些化合物的指示剂染料)；用作温和的尿道感染治疗剂(urinaryantisepti本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成式(1)的化合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.20 GB 1512678.21.一种合成式(1)的化合物的方法：包括以下步骤：还原胺化，其中使式(4)的化合物：与醛/酮和还原胺化剂在还原胺化条件下反应，得到相应的式(1)的化合物，其中所述醛/酮的羰基基团(O＝)C<生成相应的氮取代基-CH<；其中：R1A独立地为具有一个连接点的取代基，其中所述连接经由-CH<基团；且R1B独立地为H或具有一个连接点的取代基，其中所述连接经由-CH<基团；或者R1A和R1B合在一起形成具有两个连接点的取代基，其中每个所述连接经由-CH<基团；R2A独立地为具有一个连接点的取代基，其中所述连接经由-CH<基团；且R2B独立地为H或具有一个连接点的取代基，其中所述连接经由-CH<基团；或者R2A和R2B合在一起形成具有两个连接点的取代基，其中每个所述连接经由-CH<基团；且其中：R3独立地为-H、-RT3、-RT3H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT3、-NH2、-NHRT3、-NRT32、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、-C(＝O)OH或-C(＝O)ORT3；其中每个-RT3是C1-10烷基基团且RT3H是C1-10卤代烷基基团；并且R4独立地为-H、-RT4、-RT4H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT4、-NH2、-NHRT4、-NRT42、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、-C(＝O)OH或-C(＝O)ORT4；其中每个-RT4是C1-10烷基基团且RT4H是C1-10卤代烷基基团；且其中：R5独立地为-H、-RT5、-RT5H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT5、-NH2、-NHRT5、-NRT52、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、-C(＝O)OH或-C(＝O)ORT5；其中每个-RT5是C1-10烷基基团且RT5H是C1-10卤代烷基基团；并且R6独立地为-H、-RT6、-RT6H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT6、-NH2、-NHRT6、-NRT62、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、-C(＝O)OH或-C(＝O)ORT6；其中每个-RT6是C1-10烷基基团且RT6H是C1-10卤代烷基基团；且其中：R7独立地为-H、-RT7、-RT7H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT7、-NH2、-NHRT7、-NRT72、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、-C(＝O)OH或-C(＝O)ORT7；其中每个-RT7是C1-10烷基基团且RT7H是C1-10卤代烷基基团；并且R8独立地为-H、-RT8、-RT8H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-ORT8、-NH2、-NHRT8、-NRT82、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、-C(＝O)OH或-C(＝O)ORT8；其中每个-RT8是C1-10烷基基团且RT8H是C1-10卤代烷基基团。2.根据权利要求1所述的方法，其中：R1A是-CH(R1AX)(R1AY)；且R1B独立地为-H或-CH(R1BX)(R1BY)；或者R1A和R1B合在一起形成-CH2-R1AB-CH2-；其中：R1AX独立地为-H、C1-10烷基、C3-6环烷基或C6-10碳芳基；且R1AY独立地为-H、C1-10烷基、C3-6环烷基或C6-10碳芳基；或者R1AX和R1AY合在一起形成C4-6亚烷基；且其中：R1BX独立地为-H、C1-10烷基、C3-6环烷基或C6-10碳芳基；且R1BY独立地为-H、C1-10烷基、C3-6环烷基或C6-10碳芳基；或者R1BX和R1BY合在一起形成C4-6亚烷基；且其中：R1AB是C2-4亚烷基。且其中：R2A是-CH(R2AX)(R2AY)；且R2B独立地为-H或-CH(R2BX)(R2BY)；或者R2A和R2B合在一起形成-CH2-R2AB-CH2-；其中：R2AX独立地为-H、C1-10烷基、C3-6环烷基或C6-10碳芳基；且R2AY独立地为-H、C1-10烷基、C3-6环烷基或C6-10碳芳基；或者R2AX和R2AY合在一起形成C4-6亚烷基；且其中：R2BX独立地为-H、C1-10烷基、C3-6环烷基或C6-10碳芳基；且R2BY独立地为-H、C1-10烷基、C3-6环烷基或C6-10碳芳基；或者R2BX和R2BY合在一起形成C4-6亚烷基；且其中：R2AB是C2-4亚烷基；其中：如果(a)：R1A是-CH(R1AX)(R1AY)；且R1B独立地为-H或-CH(R1BX)(R1BY)；R2A是-CH(R2AX)(R2AY)；且R2B独立地为-H或-CH(R2BX)(R2BY)；则所述醛/酮包含：R1AX-C(＝O)-R1AY，和R2AX-C(＝O)-R2AY；并且进一步如果R1B不是-H，则所述醛/酮进一步包含：R1BX-C(＝O)-R1BY；并且进一步如果R2B不是-H，则所述醛/酮进一步包含：R2BX-C(＝O)-R2BY；并且如果(b)：R1A和R1B合在一起形成-CH2-R1AB-CH2-；且R2A和R2B合在一起形成-CH2-R2AB-CH2-；则所述醛/酮包含：(O＝)CH-R1AB-CH(＝O)；和(O＝)CH-R2AB-CH(＝O)。3.根据权利要求2所述的方法，其中：R1A是-CH(R1AX)(R1AY)；R1B是-CH(R1BX)(R1BY)；R2A是-CH(R2AX)(R2AY)；且R2B是-CH(R2BX)(R2BY)；并且所述醛/酮包含：R1AX-C(＝O)-R1AY；R2AX-C(＝O)-R2AY；R1BX-C(＝O)-R1BY；和R2BX-C(＝O)-R2BY。4.根据权利要求3所述的方法，其中：R1A和R2A是相同的；且R1B和R2B是相同的。5.根据权利要求3所述的方法，其中：R1A和R2A是相同的；R1B和R2B是相同的；且R1A和R1B是相同的。6.根据权利要求2所述的方法，其中：R1A是-CH3；R1B是-CH3；R2A是-CH3；且R2B是-CH3；并且所述醛/酮包含甲醛(例如，以甲醛、多聚甲醛等形式提供)。7.根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其中醛/酮的量为约4当量。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中：R3独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R4独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R5独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R6独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R7独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；且R8独立地为H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中：R3是H；R4是H；R5是H；R6是H；R7是H；且R8是H。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中：所述还原胺化剂是氢气；且所述还原胺化条件包括存在氢化催化剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述氢化催化剂是基于钯的氢化催化剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述氢化催化剂是碳载钯。13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中：所述还原胺化剂是癸硼烷；且所述还原胺化条件包括存在氢化催化剂。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述氢化催化剂是基于钯的氢化催化剂。15.根据权利要求14...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·D·斯托里，C·P·拉尔奇，S·J·肯普，S·克鲁纳斯，S·L·尼克尔，H·S·吉伯德，M·辛普森，J·P·辛克莱，C·马歇尔，
申请(专利权)人：维斯塔实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG