基于CNTF基因的多态性治疗精神病和精神分裂症的方法技术

本发明专利技术涉及应用ＣＮＴＦ基因１０３Ｇ＞Ａ多态性之间的关联来确定患精神病患者的抗精神病药物治疗策略。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术属于药学、医学和药用化学领域并提供了治疗包括精神分裂症和相关疾病的精神病的方法。特别是，本专利技术涉及基因组分析的用途，用于测定患者对包括伊潘立酮(Iloperidone)的抗精神病药的反应性，以及涉及确定最佳治疗策略的方法。相关领域描述睫状神经营养因子(CNTF)最初已知为小鸡睫状神经元的体外存活因子，但最近已显示该因子为不同神经元细胞类型的存活因子。CNTF参与阻止运动神经轴突退化且其为白细胞介素-6细胞因子家族的成员之一。Barbin等应用来自小鸡胚胎睫状神经节的神经元进行的存活试验报告了来自小鸡眼睛的CNTF具有神经营养活性。参见，Barbin，G等，J.Neurochem.431468-1478，1984。在此研究中也显示CNTF对交感神经元和感觉神经元具有作用。CNTF基因也为治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)和其他类似的相关紊乱带来希望。在纯合pmn/pmn小鼠中，小鼠发病，其后肢产生渐进性运动神经病，在出生后第三周末该疾病的症状变得明显。所有小鼠在出生后六到七周内死于呼吸麻痹。Sendtner等用CNTF治疗小鼠，甚至在已出现退行性改变时仍成功提高了运动功能并减少了神经退化的形态学症状。参见Sendtner等，Nature 358502-504，1992。当通过同源重组去除CNTF基因在小鼠中的表达时，渐进性萎缩和运动神经元的消失依然发生并伴有肌力的轻度降低，由此获得了更好的理解，参见Masu等，Nature 36527-32，1993。该研究者认为，这些结果证明通过形态学标准确定了该基因表达对于脊髓运动神经元的发育并非必需，但对于在出生后期维持运动神经元的功能则是必需的。Takahashi等报道了类似的发现，即在CNTF敲除小鼠中缺乏相应的效应。他们发现约2.5％的日本人群为CNTF基因失活的突变纯合子，参见Takahashi等，Nature Genet 779-84，1994。缺乏CNTF的人群似乎并未受到负面影响且并未显示出任何相关的神经性缺陷。CNTF受体亚单位具有与瘦素(leptin，LEP)受体类似的序列。研究表明CNTF和LEP细胞因子均具有向下丘脑饱腹中枢发出信号的能力。将CNTF和LEP全身施与ob/ob小鼠后导致在弓状核中迅速诱导产生tis-11初级反应基因，由此得出以上这些结果。当缺乏功能性瘦素的ob/ob小鼠用CNTF治疗时，与瘦素缺乏相关的肥胖、摄食过多和高胰岛素血症得以缓解。与瘦素相反，CNTF也在缺乏功能性瘦素受体的db/db小鼠以及食物诱导肥胖的小鼠中减轻肥胖相关的表型，前述小鼠具有一部分抗瘦素的作用。CNTF蛋白储存在成熟的神经胶质细胞内，可能等待通过损伤所激发的某种机制进行释放。该蛋白质可能对发育而言并非必需，且实际上可能会对损伤或某些其他形式的应激中作出反应。CNTF的特征在于其为用于睫状神经结和脊髓中运动神经元的营养因子。CNTF基因的多态性已鉴定了CNTF基因的多态性。CNTF基因位于11q12.2，且多态性为GenBank序列X55890(版本1(Version1))(参见PubMed9285965)中的103 G＞A。受体剪接位点的突变导致mRNA的不正确剪接，由此终止了CNTF蛋白的表达。核苷酸改变为受体剪接位点-6位的G到A转换，这导致从39位氨基酸出现移码，并在下游24位氨基酸处产生终止密码子。异常mRNA预期编码长度为62个氨基酸的截短蛋白质(FS63 TER)。对组织样本的分析以及对将CNTF微基因转染到培养细胞的分析证明，突变的等位基因仅表达突变的mRNA种类。纯合突变基因并不翻译成蛋白质，这一点由以下发现显示即识别正常和突变CNTF的抗体完全缺乏对来自纯合突变受试者的外周神经组织的CNTF免疫反应性。参见，Takahashi等，Nature Genet.779-84，1994。精神病精神病对于患者、患者家庭以及整个社会都会产生巨大的情感和经济负担。精神病，如精神分裂症和相关疾病(例如精神分裂症情感障碍)，并包括具有精神病症状(例如双相情感性精神病)的情感障碍(心境障碍)精神病是复杂和不同种类的疾病，病因不明，危害较大比例的全球所有人口。精神分裂症的特征是同时具有″正向症状″(幻觉、错觉和概念混乱)和″负向症状″(冷漠、社会退缩、情感性幻想和言语缺乏)。神经递质多巴胺的异常活性是精神分裂症的特点。多巴胺能活性在中脑皮质系统中降低(导致产生负向症状)并在中脑边缘系统中提高(导致产生正向症状或精神病症状)。也涉及几种其它神经递质，包括5-羟色胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)。一种或其他形式的抗精神病药一直是治疗精神病的基础。这些药物有时与调节情绪的药物如锂或抗抑郁药联合应用。应用传统的阻断中枢多巴胺受体的抗精神病药进行精神分裂症的治疗已有多年。抗精神病药对治疗精神分裂症的正向症状是有效的，但对负向症状的效果很小或根本没有。这些药物拮抗多巴胺受体的能力与其抗精神病的功效相关。抗精神病药包括吩噻嗪，所述吩噻嗪包含脂族的(如氯丙嗪)、哌啶(如硫利哒嗪)和哌嗪(如氟奋乃静)；丙基苯基酮(如氟哌啶醇)；噻吨(如三氟噻吨)；氧代吲哚(如吗啉酮)；二苯并噁氮杂(如洛沙平)和二苯基哌啶(如匹莫齐特)。不幸的是，对抗抗精神病药物的负向症状占到由精神分裂症所引起的社会和职业能力丧失的大多数。此外，抗精神病药物导致锥体束外症状，包括僵化、震颤、运动迟缓和智力迟钝(思维迟慢)，以及迟缓性运动障碍和肌张力异常。对于药物治疗精神病，参见精神药理学教科书(Textbook ofPsychopharmacology)，Schatzberg AF和Nemeroff CB编辑，美国精神病学出版社(American Psychiatric Press)，Wash.D.C.1995。通过引入一种新型、非典型的抗精神病药已在精神病的治疗中取得进展。这些非典型抗精神病药的副作用远优于传统药剂的副作用。非典型抗精神病药是不同类别的抗精神病药，其具有不同受体结合机制且可有效对抗精神分裂症的症状。非典型抗精神病药本质特征是其引起的急性锥体束外症状特别是肌张力异常较少，所述锥体束外症状与作为比较的典型抗精神病药如氟哌啶醇的治疗关联。氯氮平为原型的非典型抗精神病药，与典型的抗精神病药在以下特征中有所区别(1)在治疗对典型抗精神病药无反应的精神分裂症患者的总体精神病理学中具有更大的功效；(2)在治疗精神分裂症的负向症状中具有更大的功效；(3)与治疗相关的血清促乳素浓度提高的频率和量更小(Beasley等，Neuropsychopharmacology，14(2)，111-123，(1996))。非典型抗精神病药除结合D2多巴胺受体外也结合中枢5-羟色胺2(5-HT2)受体。与抗精神病药不同，它们可改善负向及正向症状。它们引起最小的锥体束外症状并很少导致产生迟缓性运动障碍、静坐不能或急性肌张力障碍反应。批准用于治疗精神分裂症的首类非典型抗精神病药物为氯氮平。氯氮平对于治疗精神分裂症是有效的，对传统抗精神病治疗无反应的受试者而言更是如此。多年来用抗精神病药治疗精神病已经取得稳步的进步。但是，目前除了试错试验并无其他方法来确定哪位患者将对抗精神病药物治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
对需要进行精神病治疗的患者进行精神病治疗的方法，该方法包括：（ａ）对存在于个体的ＣＮＴＦ基因的两个拷贝，确定在ＧｅｎＢａｎｋ序列参考号Ｘ５５８９０（版本１）多态性位点１０３Ｇ＞Ａ处核苷酸对的同一性，其中；（ｂ）如果两核苷酸对均为Ｇ或均为Ａ，则个体用伊潘立酮进行治疗。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S库达拉瓦利，MH波利梅罗普罗斯，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]