药物组合物和用于制备包含多肽和/或蛋白质的固体块的方法技术

本发明专利技术的实施方案提供了包含一种或多种药物如蛋白质或多肽的成形块(SM)以及用于形成和递送此类SM的方法。一个实施方案提供了包含在哺乳动物体内具有生物活性的药物如蛋白质或多肽的SM。所述SM通过对包含该药物的前体材料(PM)的压缩而形成，其中所述SM中生物活性药物的量为所述PM中生物活性药物的量的最低水平。可并入所述SM中的药物包括胰岛素、肠降血糖素和免疫球蛋白，例如白细胞介素中和抗体或TNF‑α‑抑制抗体。本发明专利技术的实施方案特别适用于在胃肠道(GI tract)内将降解的药物的口服递送，其中所述含有药物的SM形成为或并入到经口服摄入后插入肠壁中的组织穿透部件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物和用于制备包含多肽和/或蛋白质的固体块的方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年5月1日提交的题为“PharmaceuticalCompositionsAndMethodsForFabricationofSolidMasssesComprisingPolypeptidesAnd/OrProteins”的临时美国专利申请号62/156,105的优先权；上述申请在此通过引用并入本文用于所有目的。本申请还为均于2015年5月15日提交的以下美国专利申请序列号14/714,120、14/714,126、14/714,136和14/714,146的部分继续申请，其通过引用全部并入本文用于所有目的。本申请还涉及2012年6月25日提交的题为“Device,SystemAndMethodsForTheOralDeliveryOfTherapeuticCompounds”的美国申请序列号13/532,589；现为美国专利号9,149,617，其通过引用并入本文用于所有目的。
本文所述的实施方案涉及包含含有蛋白质和多肽的固体块的药物组合物和该药物组合物的制备方法。更具体地，本文所述的实施方案涉及包含固体成形块(shapedmass)的药物组合物和该药物组合物的制备方法，该固体成形块包含具有生物活性的蛋白质和/或多肽，其中该蛋白质或多肽的至少一部分生物活性在固体块成型后得以保持。
技术介绍
虽然已越来越多地开发了用于治疗多种疾病的新药物，但由于包括蛋白质、抗体和肽在内的许多药物无法容易地形成用于口服或其它递送形式的固体形状和/或封装而给予，所以它们的应用受限。在该领域中的一个挑战是，由于制造过程中蛋白质结构的破坏，将包含蛋白质、肽或抗体的药物制成片剂或其它固体形式的过程可导致药物生物活性的损失。这是由于许多蛋白质都具有限定其生物活性的复杂内部结构。蛋白质和/或多肽的结构的破坏可以导致其失活或其生物活性的显著下降。此类破坏可以由制造过程如模塑、压缩、碾磨、研磨或封装或其它相关过程引起。所需要的是这样一种方法，其用于使诸如蛋白质、抗体和肽等生物活性化合物形成固体或半固体形状，以便以口服或其它形式递送至人或其它哺乳动物，而该化合物的生物活性没有显著损失。
技术实现思路
本专利技术的各种实施方案提供了包含含有一种或多种药物的固体成形块的药物组合物和制备该成形块的方法。所述药物(在本文中也被称为API或活性药物成分)可包括一种或多种多肽或蛋白质如各种抗体或其他免疫球蛋白，其在人或其他哺乳动物的体内具有生物活性，该药物通过胃肠道中的分泌物如来自/在胃、胰腺或小肠中的分泌物所降解，该分泌物包含小肠中的各种蛋白酶和其他蛋白水解酶。许多实施方案提供了用于形成包含一种或多种蛋白质或多肽的固体成形块的方法，其中该成形块通过前体材料的成形而形成，并且其中相对于成型前的蛋白质、多肽或其他治疗剂的生物活性，该成形块中该蛋白质或多肽的至少一部分生物活性在成型后得以保持。在许多实施方案中，通过对所述前体材料进行压缩而得以成形，其中选择压缩力以使所述蛋白质或多肽的生物活性的下降最小化。也考虑其它成形方法，其中所述前体材料的生物活性的下降得以最小化。通常，所述前体材料将包含含有所述药物和一种或多种赋形剂的粉末混合物。所述前体材料还可包含液体、浆料或糊剂。所述赋形剂可包括润滑剂、粘合剂、填充剂等的一种或多种。在具体的实施方案中，所述赋形剂可包含药物螯合聚合物如水溶胀性聚合物，例如水凝胶，其与干燥形式的成形块一起调配，并随后一旦递送至靶组织部位如小肠壁则溶胀。一旦溶胀，所述水凝胶形成三维结构，其充当药物储库(depot)或屏障结构以包含并控制该蛋白质或多肽或其它药物从该成形块中释放。所述屏障结构随后在肠壁(或其他位置)内进行生物降解(例如，通过水解)。本专利技术的实施方案特别适用于口服递送具有生物活性的此类治疗剂(例如，多肽和蛋白质，包括抗体(例如，TNF-α抑制抗体))，该治疗剂通过胃肠道的分泌物(包括来自胃、胰腺和小肠的分泌物)而降解。此外，通过使用本文所述的药物螯合聚合物的一个或多个实施方案，一旦将此类治疗剂放置于小肠壁(或胃肠道的其他位置或体内的其他组织部位)中，则实施方案还特别适用于将此类治疗剂控制释放至组织和/或血流中的速率。在各种实施方案中，所述药物螯合聚合物也可以包括与所述药物非共价和可逆相互作用的聚合物，以便一旦该成形块放置于包围该成形块的组织如肠或腹膜的壁组织中，则降低所述药物从该成形块进入该组织中的释放速率。这种可逆的非共价相互作用可以包括静电库伦、偶极-偶极、范德华、疏溶剂、疏水或氢键相互作用或其他超分子化学相互作用中的一种或多种。在许多实施方案中，此类药物螯合聚合物可以包含具有空腔的化合物，该空腔通常为疏水空腔，其在围绕该成形块的水性组织液(例如，各种间质液)存在下与所述药物可逆的相互作用以形成包含所述药物和所述药物螯合聚合物的可逆的包合复合物。所述复合物也被称为包合物，其可以被配置成部分基于溶解或以其他方式包围主-客体复合物的流体中的化学、流体或其他物理性质的变化而可逆。物理性质中的这种变化可以包括例如流体的pH变化(例如pH从约7增加至中性pH)和/或所述包合物的浓度变化(例如，由于包合物向下梯度扩散和/或通过渗透压梯度、亲水性或其它相关的作用力将更稀的水性组织液吸入至主客体复合物中而浓度降低)。在这些实施方案和相关实施方案中，所述药物螯合聚合物可以包括环状低聚糖、包括含有5个或更多个α-D-吡喃葡萄糖苷单元的各种环糊精。通常，环糊精具有环状形状，具有疏水空腔和分别由被称为主要面和次要面(其由被称为暴露羟基基团的主要和次要基团组成)包围的较大和较小的开口。所述疏水空腔与药物相互作用以形成包合物(通过一种或多种超分子相互作用，例如，疏水、氢键相互作用等)并且可以选择它的尺寸(例如，主要或次要开口尺寸)以便与特定药物或其他治疗剂络合。实例环糊精可以包含α环糊精：(α)6元糖环分子；β(β-)-环糊精：7元糖环分子；或γ(γ)-环糊精：8元糖环分子中的一种或多种。在优选的实施方案中，所述环糊精包含β(β-)-环糊精形式，以至于该特定环糊精的空腔具有用于容纳多种药物和其它治疗剂如各种激素和维生素的尺寸。可以选择所述环糊精或其它药物螯合聚合物之间的可逆相互作用，从而相对于不存在所述药物螯合聚合物时药物的释放速率，减慢或以其他方式控制所述药物释放至围绕该成形块的组织中。在各种实施方案中，可以选择所述药物螯合聚合物与药物之比，从而以所选择的量(例如，50％、100％、150％、200％、250％、500％等)来降低所述药物的释放速率。在各种实施方案中，所述药物螯合聚合物与药物之比可以在4:1至1:4的范围内，其中的较窄范围为2:1至1:2，并且具体的实施方案为2:1、3:2、1:1、2:3和1:2。还可以选择所述比例，使得两种或更多种药物螯合聚合物与每个药物分子相互作用(例如，通过药物螯合聚合物与药物的2:1的比例)。在附加实施方案或备选实施方案中，环糊精分子可以与一种或多种水溶性聚合物共价共聚，使得所得共聚物含有可以各自与药物分子结合的多个环糊精基团。这允许含有CD基团的单个共聚物分子与多个药物分子结合，从而使含有药物螯合分子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含药物和药物螯合聚合物的成形块，所述药物在哺乳动物体内具有生物活性，其在胃肠道分泌物存在下降解，所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近所述组织时将所述药物释放至所述胃肠道的壁组织中，使得所述药物的生物活性基本上得以保持，并且其中所述药物螯合聚合物与所述胃肠道的壁组织中的流体相互作用，以作为原位屏障结构来控制所述药物从所述成形块中释放至所述组织中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.01 US 62/156,1051.一种包含药物和药物螯合聚合物的成形块，所述药物在哺乳动物体内具有生物活性，其在胃肠道分泌物存在下降解，所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近所述组织时将所述药物释放至所述胃肠道的壁组织中，使得所述药物的生物活性基本上得以保持，并且其中所述药物螯合聚合物与所述胃肠道的壁组织中的流体相互作用，以作为原位屏障结构来控制所述药物从所述成形块中释放至所述组织中。2.根据权利要求1所述的成形块，其中所述壁组织是小肠的壁组织。3.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块通过对包含所述药物的前体材料的压缩而形成。4.根据权利要求2所述的成形块，其中所述成形块中生物活性药物的量为所述前体材料中生物活性药物的量的至少约80重量％。5.根据权利要求2所述的成形块，其中所述成形块通过对包含所述药物的粉末或浆料中的至少一种的压缩而形成。6.根据权利要求2所述的成形块，其中所述前体材料具有在50至450μm范围内的颗粒大小。7.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物包括蛋白质或多肽。8.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物螯合聚合物包括水溶胀性聚合物，该水溶胀性聚合物在胃肠道壁组织液的存在下溶胀以形成所述原位屏障结构。9.根据权利要求8所述的成形块，所述水溶胀性聚合物包括水凝胶。10.根据权利要求1所述的成形块，其中选择所述成形块中药物螯合聚合物与药物之比以控制所述药物的释放速率。11.根据权利要求1所述的成形块，其中药物螯合聚合物与药物之比在约1∶2至2∶1的范围内。12.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物螯合聚合物通过非共价相互作用结合所述药物。13.根据权利要求12所述的成形块，其中所述非共价相互作用包括疏水相互作用。14.根据权利要求12所述的成形块，其中所述药物螯合聚合物包括环糊精。15.根据权利要求14所述的成形块，其中所述环糊精包括β-环糊精。16.根据权利要求1所述的成形块，其中所述屏障结构通过相对于所述屏障结构不存在时的所选择量来降低所述药物在所述肠壁组织中的释放速率。17.根据权利要求15所述的成形块，其中所述药物释放速率的降低在约50％至250％的范围内。18.根据权利要求17所述的成形块，其中所述药物释放速率的降低在约50％至150％的范围内。19.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块具有在约0.8至约1.10mg/mm3范围内的密度。20.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物包括免疫球蛋白。21.根据权利要求20所述的成形块，其中所述免疫球蛋白包括TNF-α抑制抗体(TNFIA)。22.根据权利要求21所述的成形块，其中所述TNFIA包括阿达木单抗。23.根据权利要求22所述的成形块，其中所述成形块包含约20至60毫克的阿达木单抗。24.根据权利要求21所述的成形块，其中所述TNFIA包括英夫利昔单抗。25.根据权利要求21所述的成形块，其中所述TNFIA包括依那西普。26.根据权利要求20所述的成形块，其中所述免疫球蛋白包括白细胞介素中和抗体(INA)。27.根据权利要求26所述的成形块，其中待中和的所述白细胞介素包括来自白细胞介素的白细胞介素-17家族的白细胞介素。28.根据权利要求26所述的成形块，其中所述INA包括苏金单抗。29.根据权利要求28所述的成形块，其中所述INA包括治疗有效剂量的用于治疗斑块状银屑病的苏金单抗。30.根据权利要求29所述的成形块，其中所述成形块中一剂量的苏金单抗包含约3至10mg的苏金单抗。31.根据权利要求26所述的成形块，其中所述INA包括brodalumab。32.根据权利要求31所述的成形块，其中所述INA包括治疗有效剂量的用于治疗银屑病关节炎的brodalumab。33.根据权利要求32所述的成形块，其中所述成形块中一剂量的brodalumab包括约10至20mg的brodalumab。34.根据权利要求26所述的成形块，其中所述INA包括艾克司单抗。35.根据权利要求34所述的成形块，其中所述INA包括治疗有效剂量的用于治疗银屑病关节炎的艾克司单抗。36.根据权利要求35所述的成形块，其中所述成形块中一剂量的艾克司单抗包含约2至6mg的艾克司单抗。37.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病或其他葡萄糖调节紊乱的胰岛素。38.根据权利要求37所述的成形块，其中所述成形块包含约0.2至约0.8毫克的胰岛素。39.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病或其他葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素。40.根据权利要求39所述的成形块，其中所述肠降血糖素包括艾塞那肽。41.根据权利要求40所述的成形块，其中所述成形块包含约1至约5毫克的艾塞那肽。42.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块具有丸粒形状。43.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块具有片剂形状。44.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块具有组织穿透形状。45.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块包括药物赋形剂。46.根据权利要求45所述的成形块，其中所述药物赋形剂包括润滑剂、粘合剂或填充剂中的至少一种。47.一种包含胰岛素的成形块，所述成形块通过对包含固相胰岛素和所述酸式盐的前体材料的压缩而形成，并且其中当该成形块定位于或邻近靶组织部位时，所述酸式盐溶于邻近所述成形块的组织液中，降低所述组织液的pH，从而促进由所述固相胰岛素在成形块和所述靶组织的界面处形成胰岛素多聚体。48.根据权利要求47所述的成形块，其中所述成形块中生物活性胰岛素的量为所述前体材料中生物活性胰岛素的量的至少约80重量％。49.根据权利要求47所述的成形块，其中所述靶组织部位是所述小肠的壁。50.根据权利要求47所述的成形块，其中所述酸式盐至少包括抗坏血酸、柠檬酸盐、氢氯酸盐、EDTA或乙酸钠。51.根据权利要求47所述的成形块，其中所述多聚体为六聚体。52.根据权利要求47所述的成形块，其中所述固相胰岛素包括胰岛素单体或二聚体。53.根据权利要求47所述的成形块，其中所述胰岛素多聚体在组织中解离成胰岛素的生物可利用形式。54.根据权利要求53所述的成形块，其中所述胰岛素的生物可利用形式包括胰岛素单体形式。55.根据权利要求47所述的成形块，其中所述成形块进一步包括锌，该锌被配置成溶于组织中以促进由所述固相胰岛素形成胰岛素多聚体。56.根据权利要求47所述的成形块，其中所述成形块具有在约0.9至约1.13mg/mm3范围内的密度。57.根据权利要求47所述的成形块，其中所述密度在约0.98至约1.10mg/mm3的范围内。58.根据权利要求47所述的成形块，其中所述成形块中生物活性胰岛素的量为所述前体材料中生物活性胰岛素的量的至少约95％。59.根据权利要求47所述的成形块，其中所述成形块包含约0.2至约0.8mg的胰岛素。60.根据权利要求47所述的成形块，其中所述胰岛素包括人胰岛素。61.根据权利要求47所述的成形块，其中所述成形块包括药物赋形剂。62.根据权利要求61所述的成形块，其中所述药物赋形剂包括润滑剂、粘合剂或填充剂中的至少一种。63.一种包含治疗剂和药物螯合聚合物的成形块，所述治疗剂在哺乳动物体内具有生物活性，其在胃肠道分泌物存在下降解，所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近所述组织部位时将所述治疗剂释放至所选的组织部位的组织中，使得所述治疗剂的生物活性得以保持，并且其中所述药物螯合聚合物在所述组织部位处的所述组织中的流体存在下与所述治疗剂非共价相互作用，从而与不存在所述药物螯合聚合物的情况下的治疗剂的释放速率相比，治疗剂进入所述组织部位处的组织中的释放速率得以降低。64.根据权利要求63所述的成形块，其中所述组织部位至少是肠壁、小肠壁或腹膜壁的部位。65.根据权利要求63所述的成形块，其中所述非共价相互作用包括酸、疏水或氢键或疏溶剂相互作用中的一种。66.根据权利要求63所述的成形块，其中所述药物螯合聚合物包括环状低聚糖，环糊精或β-环糊精。67.根据权利要求63所述的成形块，其中所述成形块通过对包含所述治疗剂的前体材料的压缩而形成。68.根据权利要求64所述的成形块，其中所述成形块中生物活性治疗剂的量为所述前体材料中生物活性治疗剂的量的至少约80重量％。69.根据权利要求64所述的成形块，其中所述前体材料具有在50至450μm范围内的颗粒大小。70.一种包含药物和药物螯合聚合物的成形块，所述药物在哺乳动物体内具有生物活性，其在胃肠道分泌物存在下降解，该成形块被配置成当所述成形块定位于或邻近所述组织时将所述药物释放至所述胃肠道的壁组织中，使得所述药物的生物活性基本上得以保持，并且其中所述药物螯合聚合物在所述胃肠道的壁组织中的流体存在下与所述药物相互作用，从而与不存在所述药物螯合聚合物情况下所述药物的释放速率相比，药物进入所述组织中的释放速率得以降低。71.根据权利要求70所述的成形块，其中所述壁组织是小肠的壁组织。72.根据权利要求70所述的成形块，其中所述成形块通过对包含所述药物的前体材料的压缩而形成。73.根据权利要求72所述的成形块，其中所述成形块中生物活性药物的量为所述前体材料中生物活性药物的量的至少约80重量％。74.根据权利要求72所述的成形块，其中所述前体材料具有在50至450μm范围内的颗粒大小。75.根据权利要求70所述的成形块，其中所述非共价相互作用包括酸、疏水、氢键或疏溶剂相互作用中的至少一种。76.根据权利要求70所述的成形块，其中所述药物螯合聚合物包含在胃肠道壁的流体存在下与所述药物相互作用的疏水空腔。77.根据权利要求76所述的成形块，其中所述疏水空腔在所述胃肠道壁的流体存在下与所述药物形成可逆的包合复合物。78.根据权利要求77所述的成形块，其中所述疏水空腔基于酸、疏水或氢键或疏溶剂相互作用中的至少一种来形成所述可逆的包合复合物。79.根据权利要求77所述的成形块，其中所述包合复合物基于pH的变化或邻近所述成形块的组织液中所述复合物的稀释中的至少一种而逆转。80.根据权利要求76所述的成形块，其中所述药物螯合聚合物包括环状低聚糖或环糊精。81.根据权利要求80所述的成形块，其中所述环糊精包括β-环糊精。82.根据权利要求70所述的成形块，其中相对于所述药物螯合聚合物不存在时药物的释放速率，所述药物螯合聚合物以50％至250％的范围降低所述药物的释放速率。83.根据权利要求82所述的成形块，其中相对于所述药物螯合聚合物不存在时药物的释放速率，所述药物螯合聚合物以50％至150％的范围降低所述药物的释放速率。84.根据权利要求70所述的成形块，其中选择所述成形块中的药物螯合聚合物与药物之比以控制所述药物的释放速率。85.根据权利要求84所述的成形块，其中所述药物螯合聚合物与药物之比在约1∶2至2∶1的范围内。86.根据权利要求70所述的成形块，其中所述药物包括蛋白质或多肽。87.根据权利要求86所述的成形块，其中所述药物包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病或其他葡萄糖调节紊乱的胰岛素。88.根据权利要求87所述的成形块，其中所述成形块包含约0.2至约0.8毫克的胰岛素。89.根据权利要求86所述的成形块，其中所述药物包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病或其他葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素。90.根据权利要求89所述的成形块，其中所述肠降血糖素包括艾塞那肽。91.根据权利要求90所述的成形块，其中所述成形块包含约1至约5mg的艾塞那肽。92.根据权利要求70所述的成形块，其中所述成形块具有丸粒或片剂形状。93.根据权利要求70所述的成形块，其中所述成形块具有片剂形状。94.一种包含免疫球蛋白和药物螯合聚合物的成形块，所述免疫球蛋白在哺乳动物体内对抗原具有结合亲和性，其在胃肠道分泌物存在下降解，所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近所述组织时将所述免疫球蛋白释放至所述胃肠道的壁组织中，使得所述免疫球蛋白的结合亲和性基本上得以保持，并且其中所述药物螯合聚合物在所述胃肠道的壁组织的流体存在下与所述免疫球蛋白非共价相互作用，从而与不存在所述药物螯合聚合物的情况下的所述免疫球蛋白的释...

【专利技术属性】
技术研发人员：米尔·伊姆兰，默西迪丝·莫拉莱斯，瑞德黑卡·科鲁波鲁，伊莱恩·托，乔尔·哈利斯，米尔·哈什姆，
申请(专利权)人：因库博实验室有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US