本发明专利技术提供了一种新型和有用的Ｇ蛋白偶联受体，其参与与炎症和生理免疫反应有关的信号转导。本发明专利技术也提供了使用所述受体筛选可调节该受体活性的分子的方法。此类分子易用于治疗炎症以及免疫相关疾病和紊乱的多血症。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术总体上涉及编码一种目前未知的G蛋白偶联受体GAVE18的新型核酸分子，并涉及该核酸分子以及GAVE18的用途。
技术介绍
G蛋白偶联受体(GPCRs)是参与细胞信号转导的一个大的整合膜蛋白家族。GPCRs对多种胞外信号包括神经递质、激素、有味物质和光发生反应，并且可转导信号以启动细胞内的第二信使反应。许多治疗药物靶向GPCRs，因为这些受体可介导多种生理反应，包括炎症、血管舒张、心率、支气管扩张、内分泌和蠕动。GPCRs的特征表现为具有胞外结构域、七个跨膜结构域和胞内结构域。此类受体行使的一些功能如结合配体和与G蛋白相互作用的功能与关键位置处某些氨基酸的存在有关。例如，许多研究表明GPCRs中氨基酸序列的差异导致了与天然配体或小分子激动剂或拮抗剂亲和性的差异。换句话说，序列中小的差异可导致不同的结合亲和性和活性。(参见如Meng等人，生物化学杂志(J Bio Chem)(1996)271(50)32016-20；Burd等人，生物化学杂志(J Bio Chem)(1998)273(51)34488-95；和Hurley等人，神经化学杂志(J Neurochem)(1999)72(1)413-21)。具体地说，研究表明在第三胞内结构域中氨基酸序列的差异可导致不同的活性。Myburgh等人发现促性腺素释放激素受体的第3胞内环中的丙氨酸261对于G蛋白偶联和受体内化是关键的(生物化学杂志(Biochem J)(1998)331(第3部分)893-6)。Wonerow等人研究了促甲状腺素受体并证明第3胞内环中的基因缺失可导致组成型受体活性(生物化学杂志(J Bio Chem)(1998)273(14)7900-5)。一般而言，内源配体与受体的结合作用导致该受体胞内结构域的构象改变，使得胞内结构域与胞内组分G蛋白之间可偶联。存在几种G蛋白，如Gq、Gs、Gi、Gz和Go(参见如Dessauer等人，临床科学(Clin Sci)(Colch)(1996)91(5)527-37)。受体的第三胞内环(IC-3环)及羧基末端与G蛋白相互作用(Pauwels等人，分子神经生物学(Mol Neurobiol)(1998)17(1-3)109-135和Wonerow等人，见上文)。有些GPCRs相对于G蛋白而言是“泛主结合的”，即一种GPCR可与一种以上的G蛋白相互作用(参见如Kenakin，生命科学(Life Sciences)(1988)431095)。配体激活的GPCR与G蛋白偶联起始了信号级联过程(称为“信号转导”)。此类信号转导最终导致细胞活化或细胞抑制。在细胞膜中的GPCRs以两种不同的构象平衡存在“无活性”状态和“活性”状态。处于无活性状态的受体不能与胞内信号转导途径连接来产生生物学反应(存在例外，如在转导细胞中受体过表达时，参见如www.creighton.edu/Pharmacology/inverse.htm.)。构象向活性状态的转变使得受体与转导途径(通过G蛋白)相连并产生生物学反应。激动剂结合并更可能使活性构象产生。但有时如果在不存在任何激动剂时已有相当强的反应，则称此类受体具有组成型活性(即已处于活性构象或配体不依赖的或自发的活性状态)。当激动剂加至此类体系中时，通常可观察到增强的反应。但是，当加入经典的拮抗剂时，此类分子的结合不对受体产生作用。另一方面，某些拮抗剂可引起受体组成型活性的抑制，这暗示了后一类药物在技术上不为拮抗剂，而为具有相反内在活性的激动剂。这些药物称为反向激动剂(www.creighton.edu/Pharmacology/inverse.htm.)。对受体的常规研究基于这样的设想首先从内源配体的鉴定开始，然后继续向前推进以确定拮抗剂和其它受体效应分子。即使在首先发现了拮抗剂的情况下，教条式的反应仍是须确定内源配体(WO 00/22131)。但由于活性状态对于测试筛选目的是最有用的，获得此类组成型受体尤其是组成型GPCRs将允许在缺少内源配体信息时易于分离激动剂、部分激动剂、反向激动剂和拮抗剂。而且，对于由于受体活性紊乱而导致的疾病，通过使用处于自发活化状态的受体进行测试更易于发现引起组成型活性抑制的药物，或更具体地降低有效活化受体浓度的药物。例如作为可被转染入患者体内用于治疗疾病的受体，此类受体的活性可用通过上述测试发现的反向激动剂精细调节。通常认为疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和类风湿性关节炎(RA)具有炎性病因，其中涉及到T辅助细胞、单核巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。当前用皮质类固醇进行的抗炎治疗对哮喘是有效的，但伴有代谢和内分泌方面的副作用。可通过肺或鼻粘膜吸收的吸入制剂也可能有同样问题。对RA或COPD目前尚缺乏满意的经口疗法。嗜酸性粒细胞在过敏及哮喘中介导大部分的呼吸道紊乱。白介素-5(IL-5)是嗜酸性粒细胞生长及活化的细胞因子。研究显示IL-5对组织嗜酸性粒细胞增生及对嗜酸性粒细胞介导的组织损伤而造成呼吸道过分反应是必要的(Chang等人，J Allergy Clin Immunol(1996)98(5pt 1)922-931及Duez等人，Am J Respir Crit Care Med(2000)161(1)200-206)。在遗传过敏性哮喘中，当暴露于过敏原(例如，屋中尘螨抗原)后，T-辅助细胞-2(Th2)产生IL-5。认为类风湿性关节炎是由激活的巨噬细胞在受侵袭的滑膜中聚集所造成的。γ干扰素(IFNγ)是由T-辅助细胞-1(Th1)所分泌的具有许多促炎特性的细胞因子。它是最有效的巨噬细胞激活细胞因子并且可引起MHC II类基因转录而形成树突细胞样表型。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁中引起炎性反应的成分，其中包括肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放。静脉注射抗TNFα对治疗类风湿性关节炎的效能已在临床上得到证明。认为肺部巨噬细胞的聚集也是造成慢性阻塞性肺病的原因，巨噬细胞产生嗜中性粒细胞的化学引诱剂(例如IL-8de Boer等人，J Pathol(2000)190(5)619-626)。巨噬细胞及嗜中性粒细胞均释放组织蛋白酶而造成肺泡壁的降解。认为肺上皮细胞是炎性细胞化学引诱剂及其它炎性细胞活化剂的重要来源(参看例如，Thomas等，J Virol(2000)74(18)8425-8433；Lamkhioued等，Am J Respir Crit Care Med(2000)162(2Pt.1)723-732；及Sekiya等，J Immunol(2000)165(4)2205-2213)。鉴于GPCRs在疾病中起作用并可通过调节GPCRs的活性来治疗疾病，对以前未知的GPCRs的鉴定和描述可为开发新组合物和方法，用于治疗涉及GPCR活性的疾病提供条件。因此，所需要的是发现、分离及鉴定编码至今未知GPCRs的新型及有用的核酸分子。另外亦需要这样的测定法，所述测定法利用此类目前未知GPCRs去鉴定可作为特定GPCRs的潜在激动剂或拮抗剂的分子。这些分子或许可作为调节体内GPCRs活性的治疗剂，且由此，治疗与GPCR活性相关疾病的多血症。此处所引用的任何参考文献不应构成承认对本申请此类参考文献可作为现有技术提供。专利技术概述本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离的核酸分子，其包含图５的ＤＮＡ序列（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：H埃辛德雷罗，蔡济东，SJ布什，J加森胡贝尔，
申请(专利权)人：安万特药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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