本发明专利技术涉及通过ＡｐｏＥ基因分型指导ＡＣｈＥＩ药物包括雷司替明的使用防止痴呆患者认知功能和行为问题恶化和／或改善认知功能和行为问题的方法。本发明专利技术还包括用于确定ＡｐｏＥ４状态和推荐的治疗策略的试剂盒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
专利
本专利技术属于药学和医学领域并提供了痴呆包括阿尔茨海默型痴呆(DAT)的治疗方法。具体地，本专利技术涉及使用基因组分析确定痴呆患者对胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)治疗的响应性以及确定痴呆患者的最佳治疗策略的方法和试剂盒。相关技术描述痴呆是一组异质的和多原因的病状，其特征是发生多种认知缺陷，包括记忆损伤和至少一种下面的认知障碍失语症、失用症、认识不能或执行机能障碍。阿尔茨海默病(AD)或DAT是老年人痴呆的主要原因并且是发达国家中死亡的第四位主要原因(排在心脏病、癌症和中风之后)。痴呆病例中高达70％是由于AD，血管疾病(中风、动脉粥样硬化症)是第二种最常见的原因。60多岁的人中AD的频率为约1％。该发病率约每5年翻番，在65岁为2％，70岁为4％，75岁为8％，80岁为16％，85岁为32％。见Forsyth，Phys.Ther.，78卷，1325-1331页(1998)；Evans等，JAMA，262卷，2551-2556页(1989)。据估计，90多岁的人群中多达2/3的人患有某种形式的痴呆。见Merritt，神经学教程，第6版，Lea & Febiger，484-489页，Philadelphia，PA(1979)；和Gilroy & Meyer，医学神经学，MacMillanPublishing Co.，175-179页(1979)。估计仅在美国就有4百万人患AD，每年耗费1000亿美元。见Schumock，J.Health Syst.Pharm.，55卷，52期，17-21页(1998)；和Hay & Ernst，Am.J.Public Health，77卷，1169-1175页(1987)。此外，发现该疾病在较年轻的人群中的水平低得多，偶尔在约30岁的年龄开始，在儿童期末开始的情况甚至更稀少。见Adams & Victor，神经学原理，401-407页(1977)。AD是不能治愈的。其在诊断后平均8年内导致死亡，最后3年通常在医院中度过。除了记忆丧失，AD患者还显示出显著的性格改变、迷向、身体协调性下降和不能照顾自己、日常生活活动(ADL)减少、进行性认知损伤、行为障碍即神志恍惚、激动、攻击行为；和精神病病征/症状，其包括但不限于精神异常、抑郁和焦虑。AD中主要的抑郁、精神异常和激动的平均率分别为8％、20％和20％。见Mayeux和Sano，NEJM，341卷，1670-1679页(1999)。AD的遗传学AD是痴呆的最常见类型，其特征是渐进性认知能力恶化。见Bayles，Semin.Speech Lang.，22卷，4期，251-259页(2001)；和Storey等，FrontBiosci.，7卷，E155-E184页(2002)。在过去十年内，在了解AD的发病机理方面已经取得了实质性的进步并且已经发现与AD相关的一些危险因素，包括遗传背景和年龄。见Tanzi等，Neuron.，32卷，2期，181-184页(2001)综述；Myers等，Curr.Opin.Neurol.，14卷，4期，433-440页(2001)综述；和Shastry，“阿尔茨海默病的分子和细胞生物学”，J.Hum.Genet.，46卷，11期，609-618页(2001)综述。尽管AD的确切病因还不清楚，但是从一些重要的观察得到遗传影响的证据，这些观察为例如家族发病率、谱系分析、单卵双生和异卵双生研究和该疾病与唐氏综合征的相关性。对AD患者家族中发病率和传播模式的研究表明当与一般人群的成员相比时，患病个体的亲属患AD的危险增加。患有AD的单卵双生先证者的孪生兄弟(姐妹)中的一致率为40-60％，从而表明对该疾病的强烈但不是绝对的遗传影响。一般性综述见Baraitser，“The Genetics of Neurological Disorders”，第二版，85-88页(1990)。已有四种基因与AD连锁。这些基因位于1、14、19和21号染色体中。21号染色体携带编码β-淀粉状蛋白前体即淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的基因。观察到活到成年期的唐氏综合征(三体21)个体中痴呆以高比例发生，并且在他们的尸检时存在AD样病理，在该观察之后克隆了淀粉状蛋白前体蛋白的基因。在具有早发作的家族性AD的家族中淀粉状蛋白前体蛋白基因中突变的随后发现表明β-淀粉状蛋白的过量产生与AD的一些病例相关。通过使用早发作AD家族中的遗传连锁策略在1992年定位了14号染色体上的早衰蛋白(presenilin；PS1)基因。已经在白种人、德系犹太人、西班牙人和日本人家族中发现了该蛋白不同区域中的约25个不同突变。在评价了具有常染色体显性早发作性AD的几个大的伏尔加-德国人宗族后，发现另一基因早衰蛋白2(PS2)定位于1号染色体。具有PS1突变的患者具有特征性的早龄发作，为35岁到60岁之间。PS2突变几乎仅在伏尔加-德国人家族中发现。在门诊部遇到的大多数患者可能不是早衰蛋白突变试验的候选者，尽管PS1试验可通过商业途径得到。12号染色体可能含有与晚发作性AD相关的原因性突变并且现在正在研究中。载脂蛋白E(ApoE)的作用近年来，研究已经表明ApoE在AD的病理发生中起着潜在的作用。ApoE作为血浆脂蛋白的蛋白成分发挥着多种功能，包括其在胆固醇代谢中的作用。ApoE首先被鉴定为由肝脏合成的极低密度脂蛋白(VLDL)的组分，极低密度脂蛋白将甘油三酯从肝脏运输到外周组织。患有晚发作性AD的患者中最重要的遗传信息来自ApoE基因的多态性分析。见Scarmeas等，Neurology，58卷，8期，1182-1188页(2002)。ApoE基因含有三种主要同种型ApoE2、ApoE3和ApoE4，它们相互之间仅有一个氨基酸替代的差别。见Rosenberg，“阿尔茨海默病的分子和遗传基础开始的结束2000 Wartenberg讲座”，Neurology，54卷，11期，2045-2054页(2000)。ApoE是参与胆固醇运输的一种血浆蛋白并且由19号染色体上的一个基因编码。其主要在肝脏中合成并且认为其参与神经系统损伤后的修复。ApoE基因型是AD易感性的一种重要作用因素但是也在一些其他神经变性疾病如拳击员痴呆中发现。三种常见等位基因E2、E3和E4相应于6种表型。ε4等位基因已经被鉴定为AD的危险因子，其可导致的危险估计为45-60％。E4纯合子比E4杂合子具有更大的危险。ApoE4存在于血小板并且可能促进脑中淀粉状蛋白的积累。ApoE4等位基因与AD的较高危险性和更早发作的相关性可能是由于与其他同种型相比ApoE4等位基因对β-淀粉状蛋白的亲和性更高，这导致β-淀粉状蛋白的清除减弱。见Selkoe，“细胞生物学在阿尔茨海默病治疗进展中的应用”，Nature，399卷，Suppl.6738，A23-A31页(1999)综述。ApoE以几种方式在脂蛋白代谢中起作用。见Mahley等，J.Lipid Res.，25卷，1277-1294页(1984)。它是几种细胞脂蛋白受体的识别位点，这些受体包括乳糜微粒和VLDL残粒的受体。见Hui等，J.Biol.Chem.，25本文档来自技高网...
【技术保护点】
防止痴呆患者认知功能退化的方法，该方法包括：ａ）对该患者中存在的ＡｐｏＥ基因两份拷贝中的每一份拷贝确定ＡｐｏＥ基因型的性质，其中ｂ）如果该患者中存在的ＡｐｏＥ基因的两份拷贝之一或两者含有ε４等位基因，那么该患者用ＣｈＥＩ药物治疗。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RM莱恩，MH波利梅罗普罗斯，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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