本发明专利技术涉及用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和III型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法。
A method for variable scale preparation of sorafenib tosylate ethanol solvate and III sorafenib tosylate
The invention relates to a method for variable scale preparation of sorafenib tosylate ethanol solvate and III sorafenib tosylate.
【技术实现步骤摘要】
用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和III型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法
本专利技术涉及用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和III型甲苯磺酸索拉非尼的改进的方法。
技术介绍
索拉非尼是一种被批准用于治疗原发性肾癌、用于治疗晚期原发性肝癌和放射活性碘耐受性晚期甲状腺癌的活性药物成分。索拉非尼,也被称为BAY43-9006并缩写为SRFB,以甲苯磺酸盐的形式,特别是以单甲苯磺酸盐、即由每一分子索拉非尼一分子对甲苯磺酸制成的盐的形式销售。甲苯磺酸索拉非尼是具有下式(I)的非手性分子:并具有化学名4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐(1:1)。索拉非尼的合成被详细公开在下述文献中:专利出版物EP1140840;OrganicProcessResearch&Development(OPRD),2002,6,777-781;DrugoftheFuture(2002),27(12),1141-1147;和OPRD,2013,17(2),221。在专利EP1140840中公开的被称为路线A,特别是实施例A2、B1和C1a中的合成,似乎是用于制备索拉非尼的有吸引力的合成路线。晚些时候的出版物WO2006034796公开了在数Kg规模上索拉非尼的工业合成,其中详细公开了进行偶联步骤的具体条件。方法5a公开了I型甲苯磺酸索拉非尼、即具有被称为I型的结晶或多晶型的甲苯磺酸索拉非尼的制备。活性制药物质甲苯磺酸索拉非尼显示出多晶性,并且许多晶体形式是目前已知的。在专利出版物EP1797038中,申请人陈述了在销售的药物组合物中包含的多晶型是热力学稳定的多晶型,即熔点为223-231℃的多晶型,也被称为I型或多晶型I。在同一文件EP1797038中,还公开并充分表征了索拉非尼的其他固体形式,特别是:–II型甲苯磺酸索拉非尼,具有194℃的熔点,是亚稳定形式,–III型甲苯磺酸索拉非尼,具有187-190℃的熔点,–甲苯磺酸索拉非尼甲醇溶剂化物,其在TGA中损失4.8重量%,–甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物,其在TGA中损失6.7重量%。根据EP1797038par.6的教示,被称为II型的晶体型或多晶型已经是现有技术状态的一部分,因为它被首次公开在WO00/42012的实施例1中。具体来说,EP1797038公开了在50℃直至回流温度的温度下用惰性溶剂处理II型甲苯磺酸索拉非尼来制备I型甲苯磺酸索拉非尼。工作例2提供了用于将II型转变成I型的一些程序。在EP1797038的实施例1中,从索拉非尼碱开始制备II型甲苯磺酸索拉非尼。出版物EP1797038还公开了一种用惰性溶剂例如甲醇处理II型甲苯磺酸索拉非尼来制备III型甲苯磺酸索拉非尼的方法。在1天至1周后进行过滤,并将产物在145℃至160℃干燥并热处理15分钟至1小时。工作例3提供了通过将II型在室温下悬浮在甲醇中一周进行所述II型向III型的转化的实施方式。出版物EP1797038公开了一种用乙醇处理II型甲苯磺酸索拉非尼来制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的方法。在1周后进行过滤并将产物干燥。工作例5提供了通过将II型在室温下悬浮在乙醇中一周进行这种II型向甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的转化的实施方式。过滤后,将产物在室温下干燥。甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物具有下式(I–EtOH):并具有化学名4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、4-甲基苯磺酸盐与乙醇的复合物(1:1:1)或4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺、4-甲基苯磺酸盐与乙醇的复合物(1:1:1)。上述用于制备III型甲苯磺酸索拉非尼和甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的程序的最大缺点在于所述程序的起始原料即II型甲苯磺酸索拉非尼是亚稳定形式,正如在EP1797038本身中阐述的。事实上,根据我们的实验,一旦最初获得I型甲苯磺酸索拉非尼,就不太可能产生II型甲苯磺酸索拉非尼。因此,EP1797038中公开的用于制备III型甲苯磺酸索拉非尼和甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的方法不适合于所述化合物的常规制备,并且不可放大用于较大生产,事实上,获得并维持II型以及因此控制它向III型的转化是极为困难的。出版物WO2009/092070在工作例2-4中公开了通过用对甲苯磺酸单水合物的甲醇溶液处理索拉非尼碱在甲醇或NMP中的溶液来制备甲苯磺酸索拉非尼甲醇溶剂化物。出版物WO2009/092070还在工作例5中公开了通过用对甲苯磺酸单水合物处理I型甲苯磺酸索拉非尼在DMSO与甲醇的混合物中的溶液来制备甲苯磺酸索拉非尼甲醇溶剂化物。WO2009/092070的实施例6是特别重要的,因为它首次公开了通过将甲苯磺酸索拉非尼甲醇溶剂化物在80℃下在真空下处理16小时来制备III型甲苯磺酸索拉非尼。WO2009/092070的实施例7公开了通过将III型甲苯磺酸索拉非尼在乙醇中的悬液搅拌48小时来制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物。WO2009/092070的实施例8和11以及实施例9、10、12首次公开了分别从水中的III型甲苯磺酸索拉非尼或从异丙醇、正丙醇或丙酮中的索拉非尼碱来制备半甲苯磺酸索拉非尼。当从索拉非尼碱制备半甲苯磺酸索拉非尼时,添加对甲苯磺酸单水合物。出版物WO2014/118807在实施例1和2中公开了通过向索拉非尼碱在乙醇中的悬液添加对甲苯磺酸单水合物并进一步分别搅拌7天或3天来制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的方法。然后通过将甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物在80-85℃下真空干燥20-22小时来获得III型甲苯磺酸索拉非尼。使用无水乙醇重新进行WO2014/118807的实验1和2两者,并且发现在实验1和2两者中,在对甲苯磺酸的添加结束10分钟后,基本上以定量方式得到I型甲苯磺酸索拉非尼。然后,将I型在无水乙醇中搅拌至少6天(不能更早,因为例如在仅仅5天后存在残留量的I型)。得到甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物。因此,显然在WO2014/118807中公开的程序从索拉非尼碱开始,然后产生I型甲苯磺酸索拉非尼,其在乙醇中缓慢转变成甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物。因此,所述程序经过原位形成的作为I型甲苯磺酸索拉非尼的瞬态物质,并被缓慢转化成乙醇溶剂化物形式。按照WO2014/118807的实验1或2得到的,即通过其中I型甲苯磺酸索拉非尼尽管作为瞬态形式出现的方法所制备的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物,不提供多晶型纯的III型甲苯磺酸索拉非尼。事实上,使用在WO2014/118807的实验1和2的步骤I中制备的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物进行步骤II,由此制备的III型甲苯磺酸索拉非尼被I型污染。此外,由作为III型的杂质的I型的存在而造成的问题,随着规模扩大而被放大,事实上,在80-85℃下,在20-22小时中,仅仅约5克的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物样品(正如在WO2014/118807的实施例1中)可以被干燥/转变成III型,这是因为例如在Klab规模下制备III型需要高得多的温度以在合理的时间内完成甲苯磺酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备式(I‑EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的方法:
【技术特征摘要】
1.一种用于制备式(I-EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物的方法:所述方法包括下列步骤:a)提供式(II)的半甲苯磺酸索拉非尼或其水合物在90-95%v/v乙醇中的悬液:b)向所述步骤a)的悬液添加对甲苯磺酸或其水合物,c)搅拌,d)分离式(I-EtOH)的产物甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物。2.根据权利要求1所述的方法,其中所述式(II)的半甲苯磺酸索拉非尼的水合物是半甲苯磺酸索拉非尼单水合物。3.根据权利要求1至2任一项所述的方法,其中在所述步骤a)中,式(II)的半甲苯磺酸索拉非尼或其水合物的悬液的提供通过向式(III)的索拉非尼碱在90-95%v/v乙醇中的溶液添加对甲苯磺酸或其水合物来进行:4.根据权利要求1至3任一项所述的方法,其中权利要求1和3的方法以一锅法进行,而不分离化合物式(II)的半甲苯磺酸索拉非尼或其水合物。5.根据权利要求1至4任一项所述的方法,其中所述步骤a)或步骤a)至d)在90-95%v/v乙醇中进行。6.根据权利要求1至5任一项所述的方法,其中在所述步骤a)或步骤a)至d)中使用7至17体积的90-95%v/v乙醇。7.根据权利要求1至2任一项所述的方法,其中在所述步骤b)中,添加的对甲苯磺酸的量为0.7至1.2当量。8.根据权利要求7所述的方法,其中在所述步骤b)中对甲苯磺酸的添加通过首先添加0.3至0.8当量、然后在晚些时候将剩余的对甲苯磺酸分成一个或多个部分添加来进行。9.根据权利要求1至8任一项所述的方法,其中在所述步骤b)中,对甲苯磺酸或其水合物的添加分批或逐滴进行。10.一种用于制备式(I)的III型甲苯磺酸索拉非尼的方法:所述方法包括下列步骤:1)根据权利要求1至9任一项的方法制备式(I-EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物,2)任选地,a)将分离的式(I-EtOH)的甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶...
【专利技术属性】
技术研发人员:尼古拉斯·泰森,M·卡曼南德·希门尼斯,略伦克·拉菲卡斯,M·马尔塔·庞第尼,
申请(专利权)人:意大利合成制造有限公司,
类型:发明
国别省市:意大利,IT
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