用于经皮肤输送流感疫苗的装置和方法制造方法及图纸

用于经皮肤输送免疫活性试剂的装置和方法，包括具有微凸出部件（或系统）的输送系统，其包括大量适合于刺穿角质层而进入下面的表皮层、或者表皮和真皮层的微凸出（或其阵列），该微凸出部件具有设置在其上的包括免疫活性试剂的生物相容性涂层。优选地，生物相容性涂层是由疫苗涂层制剂形成的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉引用本申请要求2004年4月1日提交的美国临时申请No. 60/559,153 的权益。本专利技术的领域本专利技术一般地涉及经皮肤的试剂输送系统和方法。更特别地，发 明涉及用于经皮肤输送流感疫苗的装置、方法和制剂。 专利技术背景活性试剂(或者药物)最常规地是通过口服或者注射而施用的。 不幸地，许多活性试剂在口服施用的时候完全无效或者具有才艮本上降低了的功效，因为它们要么不被吸收要么在进入血流之前受到不利影 响，因而不会具有期望的活性。另一方面，在施用过程中在确保不改 变试剂的同时，直接注射试剂到血流中是困难的、不便的、痛苦的和 不舒服的过程，这有时候会导致受试者的不配合。因此，原则上来说，经皮肤的输送提供了施用活性试剂的方法， 否则就将需要通过皮下注射或静脉注射来输送。如这里使用的单词"经 皮肤"是一般术语，是指通过皮肤将活性试剂(例如诸如药物的治疗 剂或者诸如疫苗的免疫活性试剂)输送到局部组织或全身循环系统， 它基本上不会切割或穿透皮肤，诸如用外科手术刀切割或者用皮下注 射针刺穿皮肤。经皮肤的试剂输送包括通过被动扩散的输送以及基于 外部能源，诸如电(例如离子电渗疗法)和超声波(例如超声透入疗 法)的输送。如本领域所公知的，皮肤不仅是保护身体免受外部危害的物理屏 障，也是免疫系统的组成部分。皮肤的免疫功能源自用先天性和获得 性免疫功能的存活表皮和真皮的固有细胞和体液组分的集合，总称为 皮肤免疫系统。皮肤免疫系统的一种最重要的组分是朗氏细胞(LC)，它是在存 活表皮中发现的特化的抗原呈递细胞。LC细胞由于它们在周围细胞之 间的树突的广泛分枝而形成了半连续的网络。LC细胞的正常功能是检 测、捕获并呈递抗原以引起对侵入病原体的免疫应答。LC细胞执行它的功能是通过内化上表皮抗原、输送到区域性皮肤引流淋巴结并将加工过的抗原呈递给T细胞。皮肤免疫系统的有效性对已经靶向到皮肤的接种策略的成功和安 全性负责。用活的减毒天花疫苗经划破皮肤接种，已经成功地导致了 致死性天花疾病在全球的灭绝。使用1/5到1/10的标准IM剂量的不同 疫苗的皮内注射已经用许多疫苗有效地诱导了免疫应答，而低剂量的 狂犬病疫苗已经得到商业许可用于皮内应用。作为备选，经皮肤输送提供了施用生物活性试剂特别是疫苗的方 法，否则就将需要通过皮下注射、静脉内注射或口服输送。经皮肤的 疫苗输送在这两个方面都提供了改进。当与口服输送比较，经皮肤输 送避免了消化道的苛刻环境，绕过了胃肠道的药物代谢，减少了首过 效应，并且避免了由于消化和肝脏酶而可能导致的失活。相反，疫苗 在经皮肤施用过程中不须经过消化道。更为普通的被动性经皮肤的试剂输送典型地包括含有高浓度活性 试剂的药物储存器。该药物储存器适合于接触皮肤，它使得试剂能够 扩散通过皮肤并进入受试者的身体组织或血流。增加被动性经皮肤扩散的试剂流量的一种普通方法涉及用皮肤渗 透增强剂预处理皮肤或者与试剂共输送。当应用到试剂输送所通过的 身体表面上时，渗透增强剂增强了试剂通过的流量。然而，由于蛋白 质的大小，这些方法中在增强经皮肤的蛋白质流量方面的效力已经被 限制了，至少对于较大的蛋白质来说是这样的。为了增强经皮肤输送的试剂的量，也已经有许多技术和系统被开 发来机械地穿透或破坏最外面的皮肤层，从而形成了进入皮肤的通 道。被称为划痕器的早期接种设备一般包括许多尖头或针，它们被应 用到皮肤上并在应用区域划破或制造小的切口 。将疫苗应用到局部皮 肤上，诸如美国专利No. 5,487,726中披露的，或者作为湿液体应用到 划痕器的尖头上，诸如美国专利No. 4,453,926、 4,109,655和3，136，314 中披露的。划痕器已经被建议用于皮肤内的疫苗输送，部分地是因为只需要 少量疫苗输送到皮肤中来有效免疫受试者。进一步地，所输送疫苗的 量并不是特别关键的，因为过量也会达到令人满意的免疫。然而，在使用划痕器输送活性试剂诸如疫苗中的严重缺点就是确定经皮肤的试剂流量和最后得到的输送剂量的困难。而同样，由于皮 肤偏转并对抗穿刺的弹性、变形和反弹性质，微小穿刺元件经常不会 均匀地穿透皮肤皮肤和/或皮肤刚刺穿就擦去了试剂的液体涂层。此外，由于皮肤的自修复过程，在皮肤中形成的刺孔或狭缝在从 角质层去除穿刺元件后易于愈合。这样，皮肤的弹性性质就起作用， 去除在这些微小元件穿透到皮肤中时就已经应用到微小穿刺元件上的 活性试剂液体涂层。而且，由穿刺元件形成的微小狭缝在去除设备后 会迅速愈合，这样就限制了液体试剂溶液通过穿刺元件所形成的通 道，而限制了这些设备的经皮肤的流量。采用微小皮肤穿刺元件来增强经皮肤的试剂输送的其它系统和装置披露于美国专利No. 5,879,326、 3,814,097、 5,250,023、 3，964，482、重 授权专利No. 25，637以及PCT公开No. WO 96/37155、 WO 96/37256、 WO 96/17648、 WO 97/03718、 WO 98/11937、 WO 98/00193、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442、 WO 98/00193、 WO 99/64580、 WO98/28037、 \￥0 98/29298和W098/29365;所有这些都以它们的整 体引入这里作为参考。所披露的系统和装置采用各种形状和大小的穿刺元件来刺穿皮肤 的最外层(即角质层)。这些参考文献中披露的穿刺元件通常从薄的、 扁平的部件诸如垫板或薄板上垂直延伸。这些设备中的一些穿刺元件 非常小， 一些元件具有仅仅大约25-400微米的微凸出长度以及大约5-50微米的微凸出厚度。这些微小穿刺/切割元件在角质层中产生了相对 小的微小狭缝/微小切口来增强经皮肤的试剂输送。所披露的系统典型地进一步包括容纳试剂的储存器，还有将试剂 从储存器转移通过角质层的输送系统，诸如通过设备自身的中空尖 头。这种设备的一个例子披露于WO 93/17754，其具有液体试剂储存 器。然而，必须将储存器加压以迫使液体试剂通过微小的管状元件并 进入皮肤中。这种设备的缺点包括增加可压缩液体储存器而增加的复 杂性和费用，以及由于压力驱动的输送系统的存在而带来的复杂性。如美国专利申请No. 10/045,842中所披露的，将要输送的活性试剂 涂覆在微凸出上而不是包含在物理储存器中也是可能的，该申请在这 里整体引入作为参考。这就消除了分开的物理储存器以及开发储存器 特异性的试剂制剂或组合物的必要性。然而，涂覆的微凸出系统的缺点是，所输送的活性试剂特别是免 疫活性试剂的最大量是有限的，因为当涂覆厚度增加时微凸出(及其 阵列)穿透角质层的能力降低了。进一步地，为了用其上设置的厚的 涂覆微凸出来有效穿透角质层，必须增加敷贴器的沖击能量，这会引 起冲击时无法忍受的感觉。因此，能够通过涂覆的微凸出容易地以免疫学(或生物学)有效 量施用而提供高浓度的免疫活性试剂特别是液体流感疫苗将是需要 的。因此，本专利技术的一个目的是提供用于经皮肤输送免疫活性试剂的 装置和方法，其基本上降低或消除了与现有技术的免疫活性试剂输送 方法和系统相关的缺点和不足。本专利技术的另 一个目的是提供用于经皮肤输送流感疫苗的装置本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于经皮肤输送免疫活性试剂的系统，包括具有多个刺穿角质层的微凸出的微凸出部件，在所述微凸出上设置有生物相容的涂层，其中所述涂层含有所述的免疫活性试剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：YF马，S塞勒斯，J马特里亚诺，A拉姆达斯，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]