消旋卡多曲颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种消旋卡多曲颗粒，以1000袋计，包括如下重量的原料药和药用辅料：消旋卡多曲5g～15g，椰子油1g～5g，填充剂800g～1200g，粘合剂100g～200g，乙醇100g～200g。还公开了该消旋卡多曲颗粒的制备方法，先将乙醇和椰子油混合搅拌形成微乳液，以增加消旋卡多曲的溶解度，再加入1～5％的填充剂，意外的发现少量的填充剂能起到助溶剂的作用，大大提高了所得消旋卡多曲颗粒的溶出度。通过加入大量的填充剂进行矫味，掩盖消旋卡多曲的苦味，改善了药物的口感。从根本上避免了现有制备方法制备的消旋卡多曲颗粒口感不好、溶出度差、不易保存的现象，大大提高了产品的合格率。

Racecadotril Granules and its preparation methods

【技术实现步骤摘要】
消旋卡多曲颗粒及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种消旋卡多曲颗粒及其制备方法。
技术介绍
本品主药消旋卡多曲是一个脑啡肽酶抑制剂，为白色或类白色结晶性粉末，可选择性、可逆性的抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性。在外周组织中，IZl服的消旋卡多曲快速水解为更有效的脑啡肽抑制剂醋托芬。醋托芬对脑啡肽酶的抑制作用增加了阿片物质的利用，激活了肠道的阿片受体，导致cAMP黏膜水平减少，从而减少水和电解质的过度分泌。且该药作用于外周脑啡肽，不影响中枢神经系统的脑啡肽酶活性，并对胃肠道蠕动和肠道基础分泌无明显影响，显效快，服用安全。另外，消旋卡多曲是一种表现出较差溶解度和较差口服生物利用率的药物活性成分，消旋卡多曲原料药味苦，在水中几乎不溶，为达到良好的口感及溶出效果，常需要加入掩味剂。申请号为201110103125.3的中国专利技术专利申请中公开了一种消旋卡多曲颗粒及其生产工艺，该方法采用微囊掩味，工艺复杂，制作过程会出现微囊颗粒大小不一现象，造成溶出度差，吸收慢。如果能够开发一种新的消旋卡多曲颗粒配方及其制备方法，以实现低成本高品质，将具有很好的市场前景。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种成本低、质量好的消旋卡多曲颗粒。以及一种工序简单、质量可控且适于工业化生产的消旋卡多曲颗粒的制备方法，从根本上避免了现有制备方法制备的消旋卡多曲颗粒口感不好、溶出度差、不易保存的现象，大大提高了产品的合格率。本专利技术采用的技术方案如下：一种消旋卡多曲颗粒，以1000袋计，包括如下重量的原料药和药用辅料：优选地，所述填充剂为甘露醇和蔗糖，本专利技术意外的发现，当采用甘露醇和蔗糖作为填充剂时，不仅能有效改善口感，同时提高消旋卡多曲颗粒的溶出度。优选地，所述粘合剂为1％羟丙甲纤维素50～60％乙醇溶液，其中，1％羟丙甲纤维素50～60％乙醇溶液指的是将羟丙甲纤维素溶解于体积百分含量为50～60％的乙醇水溶液中，最后得到的溶液中羟丙甲纤维素的质量百分比浓度为1％。优选地，所述的消旋卡多曲颗粒，以1000袋计，包括如下重量的原料药和药用辅料：本专利技术还提供了上述消旋卡多曲颗粒的制备方法，包括如下步骤：(1)采用超微粉碎技术将消旋卡多曲粉碎成纳米细粉，过筛，备用；(2)将粘合剂加到溶剂中搅拌，配置成粘合剂溶液；(3)将乙醇和椰子油混合搅拌后加入消旋卡多曲纳米细粉和1～5％的填充剂，混合均匀得到混合料；(4)将剩余填充剂加入流化床中，然后喷入步骤(3)得到的混合料，最后喷入粘合剂溶液进行制粒，干燥后得到颗粒。消旋卡多曲具有较低的水中溶解度，在室温条件下约为10微克/毫升，本专利技术先将乙醇和椰子油混合搅拌形成微乳液，以增加消旋卡多曲的溶解度，再加入1～5％的填充剂，意外的发现少量的填充剂能起到助溶剂的作用，大大提高了所得消旋卡多曲颗粒的溶出度。通过加入大量的填充剂进行矫味，掩盖消旋卡多曲的苦味，改善了药物的口感。优选地，步骤(1)中，过筛所用的筛的目数为200～300目，采用超微粉碎技术将消旋卡多曲粉碎成纳米细粉有利于消旋卡多曲的溶出度。步骤(2)的具体步骤如下：取95％乙醇与纯化水混合均匀，加入羟丙甲纤维素搅拌溶解，制得1％羟丙甲纤维素50～60％乙醇粘合剂水溶液。本品为含糖颗粒，蔗糖含量较高，单纯用水或2％羟丙甲纤维素会出现发粘、结块、干燥后颗粒发硬的现象，宜选择适当浓度的乙醇-水溶液克服。单纯用乙醇-水溶液，易制粒但干燥后颗粒易碎。用1％羟丙甲纤维素50％乙醇作为粘合剂，易制粒且干燥后颗粒不易松散，故1％羟丙甲纤维素50％乙醇为优选。步骤(3)中，混合料放入三维运动混合机中混合10～20分钟，本专利技术利用乙醇和椰子油形成的微乳液溶解消旋卡多曲，其中，乙醇作为表面活性剂，椰子油有助于增溶消旋卡多曲，并且还促进自乳化过程；加入1～5％的填充剂作为助溶剂，该步骤有利于提高药品的溶出度。步骤(4)中，喷浆速度为1～2g/min，喷枪雾化压力为0.2～0.5Mpa；进风温度为45～65℃，进气量为60～180m3/h，干燥时间为20～25分钟。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)因消旋卡多曲的可溶性差，若直接与其他原料混合，不容易混合均匀，且溶出效果差，本专利技术方法将消旋卡多曲粉碎为纳米细粉后再加入乙醇和椰子油混合得到的微乳液中，有利于提高药品的溶出度，(2)因消旋卡多曲原料药味苦，本申请以大比例填充剂当辅料，一方面起到矫味剂的作用，有利于改善药物口感，另一方面，小部分填充剂添加至消旋卡多曲的微乳液中，能意外的起到助溶剂的作用，进一步提高药品的溶出度。(3)本专利技术选用1％羟丙甲纤维素50～60％乙醇作为粘合剂，克服发粘、结块、干燥后颗粒发硬的现象，易制粒且干燥后颗粒不易松散。同时，达20％以上的乙醇具有防腐作用，不利于微生物的滋生，保证消旋卡多曲颗粒的微生物限度达到合格标准的要求。(4)本专利技术制备方法简单，采用高温干燥，制得的颗粒剂水分、微生物容易控制，且干燥时间短，生产周期短，无需任何特殊设备，成本低，适于工业化生产。具体实施方式辅料的筛选消旋卡多曲本身不易溶于水，且口感非常苦涩，故本品处方筛选主要为矫味剂和粘合剂筛选，以口感、粒度和溶出度等为主要筛选指标，确定本品的处方组成。矫味剂筛选口服混悬颗粒剂分散于水或其它液体中服用，亦可直接用水送服。本品主药消旋卡多曲本身口感非常苦涩，因此，处方筛选以产品口感为主要筛选指标。表1处方筛选(单位：g，100袋)照上表各处方，将原辅料充份混合均匀，即得到产品，对以上处方制得产品进行比较，主要考察产品的口感，结果见表2。表2处方筛选结果结论：由表2结果比较，以水溶性辅料作为矫味剂的产品口感都较理想，其中以含蔗糖、甘露醇者最理想，都有凉爽的感觉。若加入环拉酸钠，则口感甜涩且不能完全掩盖苦涩味，效果一般；若加入羟丙甲纤维素，则苦涩感无明显改善，若直接混合，得到的产品略发粘。其中，以处方8制得产品口感最佳，且蔗糖、甘露醇均易购得，因此，最终以处方8为优选处方。粘合剂筛选本品为含糖混悬颗粒剂，且为儿童用药，分散于水或其它液体中服用或直接用水送服时要求本品能快速混悬于液体中，因此，粘合剂筛选以颗粒的硬度、粒度和溶出度为主要筛选指标。取处方8筛选，加入适量粘合剂，16目筛制粒，于60℃下烘干，12目筛整粒。溶出度照《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法，在0.3％十二烷基硫酸钠介质中30分钟溶出量为标示量的80％以上，粒度应符合颗粒剂项下的规定。表3粘合剂筛选及结果(20袋)由表3结果表明，以上颗粒的溶出度均达到标示量的80％以上。本品为含糖颗粒，单纯用水或2％羟丙甲纤维素会出现发粘、结块、干燥后颗粒发硬的现象，宜选择适当浓度的乙醇-水溶液克服。单纯用乙醇-水溶液，易制粒但干燥后颗粒易碎。用1％羟丙甲纤维素50％乙醇作为粘合剂，易制粒且干燥后颗粒不易松散，故1％羟丙甲纤维素50％乙醇为优选。实施例1处方：以1000袋计，包括如下重量的原料药和药用辅料：操作步骤：(1)采用超微粉碎技术将消旋卡多曲粉碎成纳米细粉，过200目筛，备用；(2)称取95％乙醇52.1g于纯化水46.9g混合均匀，加入羟丙甲纤维素1g搅拌溶解，制得1％羟丙甲纤维素5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种消旋卡多曲颗粒，其特征在于，以1000袋计，包括如下重量的原料药和药用辅料：

【技术特征摘要】
1.一种消旋卡多曲颗粒，其特征在于，以1000袋计，包括如下重量的原料药和药用辅料：2.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于，所述填充剂为甘露醇和蔗糖。3.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于，所述粘合剂为1％羟丙甲纤维素50～60％乙醇溶液。4.根据权利要求1所述的消旋卡多曲颗粒，其特征在于，以1000袋计，包括如下重量的原料药和药用辅料：5.一种根据权利要求1～4任一项所述的消旋卡多曲颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)采用超微粉碎技术将消旋卡多曲粉碎成纳米细粉，过筛，备用；(2)将粘合剂加到溶剂中搅拌，配置成粘合剂溶液；(3)将乙醇和椰子油混合搅拌后加入消旋卡多曲纳米细粉和1～5％的填充剂，混合均匀得到混合料；(4)将剩余填充剂加入流化床中，然后喷入步骤(3)得到的混...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘景萍，刘全国，陈克领，林文君，王家，李党，
申请(专利权)人：海南葫芦娃药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：海南,46