制备吖庚因的方法以及中间体技术

＊＊＊ 一种下述通式吖庚因的制备方法和在该方法中所用的新中间体其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别表示芳酰基。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备吖庚因的新方法和在这种方法中所用的中间体。本专利技术的一个方面是关于制备通式I吖庚因的方法 其中R1和R2分别表示芳族羧酸的酰基。上述通式I中包含了一些已知的具有药物活性的化合物如Balanol(例如参见国际专利申请WO93/03730)和其它磷酸激酶抑制剂如在欧洲专利申请A-O663393中所描述的化合物。本专利技术的方法能比所有现有技术中已知的方法更为简单和更为经济地制备这些化合物。根据本专利技术，通式I的化合物可以按下述方法制备a〕氢化通式II的化合物 其中R3表示低级烷基，HX表示酸，a1)制成通式IV的化合物 a2)将通式IV的化合物转化成通式V的化合物 其中R4表示保护基a3)将通式V的化合物转化成通式VI的化合物 a4)将通式VI的化合物转化成通式VII的化合物 a5)用通式R1COOH和/或R2COOH的芳族羧酸分别将通式VII的化合物N-酰化和O-酰化；或b)还原通式III化合物 其中R3和R4如上述定义，b1)用微生物方法将式III化合物还原成通式VIII的化合物 b2)皂化通式VIII化合物制成通式VIIIa化合物并将其转化成通式IX化合物 b3)将通式IX化合物转化成通式X的化合物 b4)用通式R1COOH的芳族羧酸将通式X的化合物酰化成通式XI的化合物 b5)用芳族羧酸或其活性衍生物酰化通式XI的化合物，并且将保护基R4和如果必要的话将R1和/或R2中的其它保护基从a5)或b5)步骤中获得的通式XII化合物中除去 酰基R1和R2的实例为苯甲酸的酰基和有取代基取代的苯甲酸的酰基，所说的取代基可以是例如羟基、卤素(尤其是氟)、低级烷基和/或低级烷氧基、或者取代基是苯甲酰基或被氟、低级烷基和/或低级烷氧基取代的苯甲酰基。术语“低级”是指具有1-6个碳原子的基团。通式1中，R2为对羟基苯甲酰基或对-(2-氟-6-羟基-3-甲氧基苯甲酰基)苯甲酰基和R1为对羟基苯甲酰基或4-羟基-3，5-二甲基苯甲酰基的化合物是特别优选的化合物。本专利技术方法中选择使用常用的氨基保护基特别是叔丁氧基羰基作为保护基R4。在本专利技术的一个实施方案中，按照方法步骤(a1)将通式II的化合物不对称地氢化成通式IV的化合物。用于通式II酸加成盐的酸的实例是无机酸如盐酸，和有机酸如磺酸(例如对甲苯磺酸和甲苯磺酸)。可以使用光学活性配合物，优选使用含有元素周期表中第VIII组金属特别是铑的阻转异构(atropisomeric)的二膦配位体作为催化剂来进行上述的不对称加氢反应，所说的催化剂公开在，例如欧洲专利申请A-O643052中。上述的这类催化剂的实例是2+(X)2III-a2+(X)2III-b+X3III-cRuL(X4)2III-d其中X表示BF4-、ClO4-、B(苯基)4-、SbF6-、PF6-、Z1-SO3-，X1表示卤素，X2表示苯、六甲基苯或对异丙基苯甲烷，X3表示卤素、ClO4-、B(苯基)4-、SbF6-、PF6-、Z1-SO3-或BF4-。X4表示阴离子Z2-COO-或Z3-SO3-、烯丙基或乙酰基丙酮酸酯基(CH3COCH＝C(CH3)O-)；Z1表示低级卤代低级烷基或卤代苯基，Z2表示低级烷基、苯基、卤代低级烷基或卤代苯基，Z3表示低级烷基或苯基，和L表示光学活性、优选阻转异构的二膦配位体。L配位体的实施例是MeOBIPHEP(6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)-二(二苯基膦)BIPHEMP (6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二苯基膦)BINAP二(二苯基膦)pTol-BIPHEMP (6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二(对甲苯基)膦)pAn-MeOBIPHEP6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(4-甲氧基苯基)二苯基-2，2’-二膦pDMA-MeOBIPHEP 6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(4-二甲基氨基苯基)二苯基-2，2’-二膦pPhenyl-MeOBIPHEP(6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)-二(二(二苯基)膦)mTol-BIPHEMP (6，6’-二甲基二苯基-2，2’-二基)-二(二(间甲苯基)膦)Cy2-MeOBIPHEPP2，P2-二环己基-6，6’-二甲氧基-P2’，P2’-二苯基-二苯基-2，2’-二膦2-Furyl2-BIPHEMP P，P-二苯基-P’，P’-2-呋喃基-(6，6’-二甲基-二苯基-2，2’-二基)二膦(3，5-Me，4-MeO)-MeOBIPHEP 6，6’-二甲氧基-P，P，P’，P’-四(二甲基-4-甲氧基苯基)二苯基-2，2’-二膦DiMeOBIPHEP (5，5’，6，6’-四甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二苯基膦)TriMeOBIPHEP (4，4’，5，5’5，6，6’-六甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二苯基膦)和2-Furyl-MeOBIPHEP (6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)二(二-2-呋喃基膦)这些配位体公开在下述的专利文献中EP643052，EP6477648，EP582692，EP580336，EP690065，EP643065，JP5239076。通式III-a至II-d配合物中的铑与配位体L的比率一般为每摩尔配位体约05-约2摩尔铑，优选为约1摩尔的铑。基质/催化剂之比(S/C；摩尔/摩尔)一般为约20至约30000，优选为约100至约5000。二乙酸基-铑-二(二苯基膦)是特别优选的催化剂。通常，是在无氧条件下，在乙醇中，在高压如1-100巴，优选5-70巴的压力下，和在0℃-80℃，优选20℃-50℃下进行加氢反应。在方法步骤(a2)中，在制得的通式IV化合物中的NH基团是用例如叔丁氧基羰基保护起来。在用碱性水溶液如室温下的氢氧化钠溶液将酯基R3皂化之后，将酸化后得到的通式V的羧酸转化(a3)成通式VI的噁唑烷酮。上述反应可以使用本身已知的方法来进行，其中将通式V化合物中的羧基转化成通式Va的羧酸叠氮化物或羧酸酰胺 其中A表示叠氮基或氨基，并接着按照Curtius或Hofmann反应进行降解。可以通过本身已知的方法，例如在加热至70-90℃的同时，使用含水的醇碱液使噁唑烷酮VI水解(a4)制成化合物VII。在方法步骤(a5)中，用本身已知的方法，例如通过与羧酸R1COOH或R2COOH的活性衍生物如混合酸酐反应将通式VII化合物中的羟基和氨基酰化。当上述这些羧酸含有可酰化基团如OH基团时，一般应在反应过程中将这些基团保护起来。其中R1和R2彼此不同的通式I的化合物可以通过下述的方法制备，即用1当量的R1COOH选择性地使通式VII化合物中的氨基进行N-酰化，接着再用1当量R2COOH使其进行O-酰化。在本专利技术的另一实施方案中，使用方法步骤(b1)将通式III的化合物用微生物方法还原成通式VIII化合物。原则上说，对于上述还原反应中所用的微生物不仅局限于某一种微生物。一般使用真菌菌株，特别是酵母作为微生物。特别优选的微生物是葡萄有孢汉逊氏酵母(Hanseniaspora uvarum)R1052，尤其是1996年1月16日以保藏号DSM10 496在Deutschen Sammlungvon本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ化合物的制备方法＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别表示芳族羧酸的酰基，所说的方法包括ａ）氢化通式Ⅱ的化合物＊＊＊ Ⅱ其中Ｒ３表示低级烷基和ＨＸ表示酸，ａ１）制成通式Ⅳ的化合物＊＊＊ Ⅳ，ａ２） 将通式Ⅳ化合物转化成通式Ⅴ的化合物＊＊＊ Ⅴ其中Ｒ↑［４］表示保护基，ａ３）将通式Ⅴ化合物转化成通式Ⅵ化合物＊＊＊ Ⅵ，ａ４）将通式Ⅵ化合物转化成通式Ⅶ化合物＊＊＊ Ⅶ，ａ５）用通式Ｒ↑［１］ＣＯＯＨ或／或Ｒ↑［ ２］ＣＯＯＨ的芳族羧酸分别将通式Ⅶ的化合物Ｎ－酰化和Ｏ－酰化；或ｂ）还原通式Ⅲ化合物＊＊＊ Ⅲ其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如上述定义，ｂ１）用微生物将式Ⅲ化合物还原成通式Ⅷ的化合物＊＊＊ Ⅷ，ｂ２）皂化通式Ⅷ化合物 制成通式Ⅷａ化合物并将其转化成通式Ⅸ化合物＊＊＊ Ⅷａ ＊＊＊ Ⅸ，ｂ３）将通式Ⅸ化合物转化成通式Ⅹ的化合物＊＊＊ Ⅹ，ｂ４）用通式Ｒ↑［１］ＣＯＯＨ的芳族羧酸将通式Ⅹ的化合物酰化成通式Ⅺ的化合物＊＊＊ Ⅺ，ｂ５）用 芳族羧酸或其活性衍生物酰化通式Ⅺ的化合物，并且将保护基Ｒ↑［４］和如果必要的活将Ｒ↑［１］和／或Ｒ↑［２］中的其它保护基从ａ５）或ｂ５）步骤中获得的通式Ⅻ化合物中除去＊＊＊ Ⅻ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得K马特津格尔，米什兰格罗斯凯罗恩，乌尔里克朱特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]