用于治疗失眠的组合物和方法技术

在本发明专利技术中，化合物例如(1R，2S)‑2‑(((2，4‑二甲基嘧啶‑5‑基)氧基)甲基)‑2‑(3‑氟苯基)‑N‑(5‑氟吡啶‑2‑基)环丙烷甲酰胺已被发现是有效的食欲素受体拮抗剂，并且可用于治疗睡眠障碍例如失眠，以及用于其他治疗用途。

Composition and method for the treatment of insomnia

In the invention, compounds such as (1R, 2S) (2 ((2, 4 two 5 methyl pyrimidine base) phenoxy) methyl) 2 (3 difluorophenyl) N (5 2 fluorine pyridine base) cyclopropanecarboxamide has been found is effective orexin receptor antagonists, and can be used for the treatment of sleep disorders such as insomnia, as well as for other therapeutic uses.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗失眠的组合物和方法专利
本专利技术涉及用于治疗失眠的组合物和方法。本申请要求基于2014年10月23日在美国提交的美国专利申请号62/067,443的优先权，其内容通过引用结合在此。专利技术背景食欲素受体是主要存在于脑中的G蛋白偶联受体。它们的内源性配体：食欲素-A和食欲素-B，由位于下丘脑中的神经元表达。食欲素-A是由33个氨基酸组成的肽；食欲素-B由28个氨基酸组成(樱井(SakuraiT.)等人，《细胞》(Cell)，1998，92573-585)。存在两种亚型的食欲素受体，食欲素受体1(在下文中称为OX1)和食欲素受体2(在下文中称为OX2)；OX1优先结合食欲素-A，而OX2结合食欲素-A和-B。食欲素刺激大鼠的食物消耗，并且已经表明食欲素信号传导可以在用于调节摄食行为的中央反馈机制中发挥作用(樱井等人，同上)。还观察到食欲素控制醒睡条件(凯麦力(ChemelliR.M)等人，《细胞》，1999，98，437-451)。食欲素也可以在与类鸦片依赖和尼古丁依赖(伯格兰德(S.L.Borgland)等人，《神经元》(Neuron)，2006，49，598-601；温斯洛(C.J.Winrow)等人，《神经药理学》(Neuropharmacology)，2010，58，185-194)，以及乙醇依赖(夏布洛克(J.R.Shoblock)等人，《精神药理学》(Psychopharmacology)，2011，215，191-203)相关的大脑变化中发挥作用。另外，已经表明食欲素在一些应激反应中发挥作用(艾达(T.Ida)等人，《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，2000，270，318-323)。化合物例如：(1R，2S)-2-(((2，4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(在下文中称为化合物A)已被发现是有效的食欲素受体拮抗剂，并且可用于治疗睡眠障碍例如失眠，以及用于其他治疗用途。化合物A的化学式关于催眠剂，当每晚服用一次的药物配制品中的活性药物成分(在下文中称为API)的剂量太高时，其具有引起次日残余睡意的潜能，而即使患者能够使用催眠剂入睡，单次剂量不足可能导致患者在正常睡眠期间醒来。因此，与仅考虑副作用和功效之间的平衡相比，难以通过考虑易于入睡开始和避免残余睡意之间的敏感平衡来设定适当剂量。此外，即使知道用于失眠的某种药物的剂量、API的物理化学性质和给药后的药代动力学(在下文中称为PK)曲线，这样的信息也不适用于用于失眠的其他API，因为它很可能受许多因素影响，包括作用机制、给药途径、吸收速率、生理化学性质如每种API在血浆中的溶解度和稳定性或其他因素。实际上，残余睡意和催眠剂的特征之间的关系并不总是一致的(《中枢神经系统药物》(CNSDrugs)2004；18(5)：297-328)。对于化合物A，PK曲线和睡意效应(例如入睡开始或残余睡意)之间的关系还是未知的。本领域需要更有效的治疗失眠的方法，以便在整个睡眠期间实现快速入睡开始以及睡眠维持，而避免残余睡意和/或次日障碍，该方法包括口服给予催眠剂的固体剂型。此外，本领域需要一种药物组合物，该药物组合物包括催眠剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗失眠，以便在整个睡眠期间实现快速入睡开始以及睡眠维持，而避免残余睡意和/或次日障碍。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供治疗失眠的方法，该方法包括口服给予固体剂型的药物化合物A。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的化合物A。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是在从约1mg至约15mg范围内的单次每日剂量。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是在从约2mg至约15mg范围内的单次每日剂量。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是在从约2mg至约10mg范围内的单次每日剂量。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是选自约2mg、2.5mg、4mg、5mg、8mg、10mg或15mg的单次每日剂量。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次每日剂量，在对人类受试者单次剂量给予后，对于每1mg的化合物A，该单次每日剂量提供从约3.0ng/ml至约7.2ng/ml的平均最大血浆浓度(Cmax)。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是在从约1mg至约15mg范围内的单次每日剂量，并且其中在对人类受试者单次剂量给予后，对于每1mg的化合物A，所述单次每日剂量达到从约3.0ng/ml至约7.2ng/ml的平均最大血浆浓度(Cmax)。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次1mg每日剂量，并且其中在对人类受试者单次剂量给予后，所述单次剂量达到在5.3ng/ml的约80％至约125％范围内的平均最大血浆浓度(Cmax)。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次2.5mg每日剂量，并且其中在对人类受试者单次剂量给予后，所述单次每日剂量达到在16ng/ml的约80％至约125％范围内的平均最大血浆浓度(Cmax)。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次5mg每日剂量，并且其中在对人类受试者单次剂量给予后，所述单次每日剂量达到在23ng/ml的约80％至约125％范围内的平均最大血浆浓度(Cmax)。在某些实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次10mg每日剂量，并且其中在对人类受试者单次剂量给予后，所述单次每日剂量达到在36ng/ml的约80％至约125％范围内的平均最大血浆浓度(Cmax)。在另外的实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次每日剂量，在对人类受试者单次剂量给予后，对于每1mg的化合物A，该单次每日剂量达到从约15.9ng*hr/ml至约23.8ng*hr/ml的平均AUC(0-24)。在另外的实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次1mg每日剂量，并且其中在对人类受试者单次剂量给予后，所述单次每日剂量达到在17ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-24)。在另外的实施例中，本专利技术提供治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次2.5mg每日剂量，并且其中在对人类受试者单次剂量给予后，所述单次每日剂量达到在57ng*hr/ml的约80％至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次每日剂量，在对人类受试者给予后，对于每1mg的化合物A，该单次每日剂量达到从约3.0ng/ml至约7.2ng/ml的平均Cmax。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.23 US 62/067,4431.一种治疗失眠的方法，包括口服给予治疗有效量的化合物A的剂型，其中所述治疗有效量是单次每日剂量，在对人类受试者给予后，对于每1mg的化合物A，该单次每日剂量达到从约3.0ng/ml至约7.2ng/ml的平均Cmax。2.如权利要求1所述的方法，其中所述单次每日剂量在从约1mg至约15mg的范围内。3.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次1mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在5.3ng/ml的约80％至约125％范围内的平均Cmax。4.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次2.5mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在16ng/ml的约80％至约125％范围内的平均Cmax。5.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次5mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在23ng/ml的约80％至约125％范围内的平均Cmax。6.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次10mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在36ng/ml的约80％至约125％范围内的平均最大Cmax。7.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次每日剂量，对于每1mg的化合物A，该单次每日剂量达到从约15.9ng*hr/ml至约23.8ng*hr/ml的平均AUC(0-24)。8.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次1mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在17ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-24)。9.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次2.5mg每日剂量，并且其中所述每日单次剂量达到在57ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-24)。10.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次5mg每日剂量，并且其中所述每日单次剂量达到在95ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-24)。11.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次10mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在159ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-24)。12.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次每日剂量，对于每1mg的化合物A，该单次每日剂量达到从约19.1ng*hr/ml至约51.1ng*hr/ml的平均AUC(0-t)。13.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次1mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在19ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-t)。14.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次2.5mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在80ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-t)。15.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次5mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在128ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-t)。16.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次10mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在284ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-t)。17.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次每日剂量，对于每1mg的化合物A，该单次每日剂量达到从约19.8ng*hr/ml至约53.1ng*hr/ml的平均AUC(0-inf)。18.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次1mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在20ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-inf)。19.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次2.5mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在80ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-inf)。20.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次5mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在149ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-inf)。21.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量是单次10mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在311ng*hr/ml的约80％至约125％范围内的平均AUC(0-inf)。22.如权利要求1所述的方法，其中在对人类受试者单次剂量给予后8至10小时，所述单次每日剂量提供约20ng/ml或更少的平均血浆化合物A浓度。23.一种用于治疗失眠的口服剂型，包括治疗有效量的化合物A和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述治疗有效量是单次每日剂量，在对人类受试者给予后，对于每1mg的化合物A，该单次每日剂量达到从约3.0ng/ml至约7.2ng/ml的平均Cmax。24.如权利要求23所述的剂型，其中所述单次每日剂量在从约1mg至约15mg的范围内。25.如权利要求23所述的剂型，其中所述治疗有效量是单次1mg每日剂量，并且其中所述单次每日剂量达到在5.3ng/ml的约80％至约125％...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·默林，G·帕斯蒂诺，秋本百合惠，财满泰弘，铃木伸哉，吉田宜央，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP