本发明专利技术提供了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物的多种晶型，尤其是晶型I，具有良好的稳定性，适合制备制剂。所述晶型I使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在约5.28±0.2、6.88±0.2、10.95±0.2、16.19±0.2、19.55±0.2、20.67±0.2、21.27±0.2、26.59±0.2度处有特征峰，并且该晶型的制备方法操作简单，适合工业化生产应用。
Tenofovir fumarate semi Ella phenol amine compounds and pharmaceutical compositions thereof
The present invention provides a variety of crystal type tenofovir fumarate semi Ella phenol amine compounds, especially the crystal type of I, has good stability, suitable for preparation. The crystal type of I using Cu X target radiation, X-ray powder diffraction patterns of 2 theta angle represents the characteristic peaks at about 5.28 + 0.2, 6.88 + 0.2, 10.95 + 0.2, 16.19 + 0.2, 19.55 + 0.2, 20.67 + 0.2, 21.27 + 0.2, 26.59 + 0.2 degrees, and method of preparation the preparation of the crystal has the advantages of simple operation, suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物及其药物组合物
本专利技术属于医药领域，具体涉及替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物的新晶型及其制备方法，以及含有所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物的药物组合物。
技术介绍
替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide，结构式如下)，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤]，是由美国GileadSciences公司研发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。2015年在美国上市，用于治疗成人HIV感染。该药物也被用于治疗乙肝，目前处于III期临床。本品口服后迅速转变成替诺福韦，在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶和插入到病毒DNA后引起DNA链延长终止，从而抑制HIV和HBV活性。CN103732594A公开了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的一种晶体形式，本说明书标为A晶型。CN104558036A公开了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的一种晶体形式，我们研究发现该晶型为替诺福韦艾拉酚胺游离碱N晶型与其半富马酸盐A晶型的混晶。目前尚没有其他针对替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的晶型和稳定性的相关研究。由于化合物的不同晶型可以在稳定性、物理性质等方面具有差异，直接影响到原料药和制剂的稳定性与生物利用度，因此开发具有稳定性和适用性的晶型具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的晶型，该晶型具有很好的稳定性，符合药用要求，并且制备方法简单，适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物，其特征在于，所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物为I晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.28±0.2、6.88±0.2、10.95±0.2、16.19±0.2、19.55±0.2、20.67±0.2、21.27±0.2、26.59±0.2度处有特征峰，其中相对强度最大的峰为26.59±0.2度的特征峰。进一步地，所述X-射线粉末衍射图谱在约5.28±0.2、6.88±0.2、8.52±0.2、10.40±0.2、10.95±0.2、11.26±0.2、15.85±0.2、16.19±0.2、17.56±0.2、17.76±0.2、18.27±0.2、18.70±0.2、19.55±0.2、20.67±0.2、21.27±0.2、21.95±0.2、22.41±0.2、26.59±0.2度处有特征峰。更进一步地，所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的I晶型具有基本如图10所示的XRD图。其中所述2θ角允许有±0.2度的误差。所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的I晶型具有基本如图11所示的DSC图。所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的I晶型具有基本如图12所示的TGA图。本专利技术还提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的I晶型的方法，包括将替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐溶于甲醇，加入异丙醚，浓缩至干或冷却析晶，即得。所述方法中，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐与甲醇的比例为1g：5～40ml。甲醇与异丙醚的体积比为1：0.5～5。优选地，替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐与甲醇的比例为1g：10～30ml。甲醇与异丙醚的体积比为1：1～3。浓缩可以是旋转蒸发。浓缩可以在30℃进行。本专利技术还提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物的C晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。本专利技术还提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物的E晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。本专利技术还提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物的H晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。本专利技术还提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物的K晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本如图14所示。本专利技术还提供一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物的L晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本如图17所示。本专利技术还提供一种药物组合物，其含有上述晶体形式的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物以及药学上可接受的载体。所述药物组合物可以制成任意剂型，优选口服制剂，例如片剂、胶囊等。本专利技术还提供上述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物或其药物组合物在制备核苷酸类逆转录酶抑制剂药物中的用途。本专利技术提供了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的多种晶型，尤其是I晶型，表现出优良的稳定性，适于制备药物制剂。该晶型的制备方法简单，适合工业化生产。附图说明图1～3分别是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐C晶型的XRD、DSC、TGA图。图4～6分别是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐E晶型的XRD、DSC、TGA图。图7～9分别是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐H晶型的XRD、DSC、TGA图。图10～13分别是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐I晶型的XRD、DSC、TGA、DVS图。图14～16分别是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐K晶型的XRD、DSC、TGA图。图17～19分别是替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐L晶型的XRD、DSC、TGA图。图20是替诺福韦艾拉酚胺游离碱N晶型的XRD图。具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本专利技术，然而本领域技术人员可以理解，下述实施例仅是解释说明的目的，而不以任何方式限制本专利技术的范围。替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐按照CN103732594A实例3的方法制备，得到的固体标记为A晶型。如无特别说明，实施例中的操作步骤均为常规操作，析晶时间可以是3小时至3天。测试方法：XRD测试：仪器型号：BrukerD8Advancediffractometer，靶：Cu靶(40kV，40mA)，扫描范围：3°-40°(2θ值)，步长：0.02°2θ，速度：0.2s.step-1；除特别说明外，本专利技术中Cu靶X射线采用Kα1。DSC测试：仪器型号：TAInstrumentsQ200DSC，温度范围：20-200℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：40ml/minTGA测试：仪器型号：TAInstrumentsQ500TGA，温度范围：5-250℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：40ml/minDVS测试：仪器型号：TAInstrumentsQ5000TGA，氮气流速：40ml/min，Equilibrateat25℃；Humidity0％；Isothermalfor180min；Abortnextisoifweight(％)<0.0100for15.00min实施例1：替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的C晶型的制备取500mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐，加入25mL丙酮加热至50℃溶清，室温氮吹干溶剂，即得。XRD图谱如图1所示。DSC图谱显示样品熔点约为105℃，熔融伴随放热转晶，转晶后样品熔点约为130℃(图2)。TGA图谱显示在120℃之前失重0.8％，样品为无水物，分解温度约为178℃(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物，
【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物，其特征在于，所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物为I晶型，其使用Cu靶辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.28±0.2、6.88±0.2、10.95±0.2、16.19±0.2、19.55±0.2、20.67±0.2、21.27±0.2、26.59±0.2度处有特征峰。2.如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱在5.28±0.2、6.88±0.2、8.52±0.2、10.40±0.2、10.95±0.2、11.26±0.2、15.85±0.2、16.19±0.2、17.56±0.2、17.76±0.2、18.27±0.2、18.70±0.2、19.55±0.2、20.67±0.2、21.27±0.2、21.95±0.2、22.41±0.2、26.59±0.2度处有特征峰。3.如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆财，孙敏，贾剑敏，潘迅，蔡开明，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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