作为抗老化剂和光防护剂的聚羟基化(1‑苯基‑2‑苯基)乙烯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体，或包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)的化合物的组合物的美容用途，用于治疗和/或预防角蛋白物质，优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗老化剂和光防护剂的聚羟基化(1-苯基-2-苯基)乙烯衍生物
本专利技术涉及式(I)的非对称1-苯基(3,4-取代)-2-苯基(3,4-取代)乙烯化合物用于治疗和/或预防皮肤老化迹象和/或作为角蛋白物质的光防护剂的用途；它还涉及式(II)的新型对称1-苯基(3,4-取代)-2-苯基(3,4-取代)乙烯化合物。
技术介绍
人的皮肤由三个区(compartments)构成，即表面区和深层区，其中表面区是表皮、真皮，深层区是皮下组织。真皮为表皮提供了坚实的支撑。它也是表皮的滋养元素。它主要由成纤维细胞和细胞外基质(ECM)构成。这种细胞外基质由负责皮肤力学强度、柔韧性(suppleness)、张力和弹性以及重要的生理功能(保湿、温度调节和皮肤渗透性调节)的各种大分子构成。在这些大分子中特别是胶原蛋白、弹性蛋白和糖缀合物(糖蛋白和蛋白聚糖)。胶原蛋白代表70％的ECM蛋白质。在皮肤中，许多类型的胶原蛋白构成ECM，尤其包括：原纤维结构的间质胶原蛋白(I、II、III型胶原蛋白)，其主要由成纤维细胞产生，并且负责内聚力、刚性和力学强度；由相邻细胞和皮肤中的角质形成细胞合成的基底层的胶原蛋白(IV型胶原蛋白)，其特别是具有力学作用；和形成用于锚定基底膜(真皮-表皮连接)的原纤维的胶原蛋白(VII型胶原蛋白)，其由表皮角质形成细胞表达。也已知胶原蛋白合成始于溶胶原蛋白单元(units)的组装。例如，对于I型胶原蛋白的合成，这些是I型溶胶原蛋白的单元(也称为溶胶原蛋白1)(Pro-Coll1)。自然，胶原纤维不断更新，但这种更新随着年龄的增长而减少，导致真皮变薄。此外，糖化作用是涉及糖(葡萄糖或核糖)的非酶促过程，所述糖通过Maillard反应与氨基酸残基(例如赖氨酸)，特别是蛋白质的氨基酸残基的胺基反应，形成希夫碱(Schiff'sbase)。在“Amadori”分子重排之后，该碱可以通过一系列反应导致桥连，特别是例如戊糖素(pentosidine)型的分子间桥连。这种现象的特征在于糖化产物的出现，其含量作为年龄的函数均匀增加。糖化产物是例如吡咯素(pyrraline)、羧甲基赖氨酸、戊糖素、交联线(crossline)、Ne(2-羧乙基)赖氨酸(CEL)、乙二醛-赖氨酸二聚体(GOLD)、甲基乙二醛-赖氨酸二聚体(MOLD)、3DG-ARG咪唑啉酮、versperlysinesA、B、C、threosidine或高级糖基化终产物(或AGEs)。因此，蛋白质的糖化是皮肤中众所周知的普遍现象，特别是在胶原纤维的水平上。事实上，胶原蛋白的糖化随着年龄而均匀增加，导致皮肤中糖化产物含量的均匀增加。不希望引入任何皮肤老化理论，应该指出，已经可以证明在皮肤老化过程中胶原蛋白的其他变化，所述变化可能也是糖化作用的结果，例如热变性减少、对酶消化的抗性的增加和分子间桥连的增加(TanakaS.等人，1988，分子生物杂志(J.Mol.Biol.)，203，495-505；TakahashiM.等人，1995，分析生物化学(AnalyticalBiochemistry)，232，158-162)。此外，能够证明基底膜的某些成分如胶原蛋白IV、层粘连蛋白和纤连蛋白的糖化介导的变化(TarsioJF.等人，1985，糖尿病(Diabetes)，34，477-484；TarsioJF.等人，1988，糖尿病，37，532-539；SternbergM.等人，1995，C.R.Soc.Biol.，189，967-985)。因此可以理解，在皮肤老化过程中，胶原蛋白的物理化学性质发生改变，胶原蛋白变得更难溶解且更难降解。随后组织变硬，本质上导致皮肤张力损失。而且，由于内在老化引起的皮肤变化是涉及内源因素的遗传程序性衰老的结果。这种内在老化尤其使得皮肤细胞更新减慢，这本质上反应在出现临床改变如皮下脂肪组织的减少和细皱纹或细纹的出现，和组织病理学改变如弹性纤维的数量和厚度的增加、弹性组织膜的垂直纤维的损失以及该弹性组织的细胞中存在大的不规则成纤维细胞。构成皮肤上层的表皮经历不断地再生。表皮由几层细胞构成，其中最深的是由未分化细胞构成的基底层。随着时间的推移，这些细胞将分化并迁移到表皮的表面，同时构成其各层，直到它们在表皮的表面形成角质层细胞(corneocytes)，角质层细胞是通过脱皮的自然现象消除的死细胞。在表面的这种损失由细胞从基底层向表皮表面的迁移补偿。皮肤永久更新。因此，表皮不断地产生新的角质形成细胞以补偿角质层表皮细胞的不断损失。然而，在老化过程中，可能在生理上观察到增殖期中细胞数量的减少，并且因此活表皮层的减少。皮肤，特别是表皮的动态平衡是皮肤细胞增殖和分化过程之间精细调节的平衡的结果。这些增殖和分化过程是整体调节的：它们参与皮肤的更新和/或再生，并导致皮肤保持恒定的厚度，特别是表皮厚度恒定。皮肤的这种动态平衡也参与维持皮肤的力学性能。然而，皮肤的这种动态平衡可能受到某些生理因素(年龄、绝经、激素等)或环境因素(紫外线应激(stress)、氧化应激、刺激性应激等)的损害。增殖细胞在代谢上非常活跃并对这些有害因素(内在的或环境的)敏感，其结果是在表皮上减少了它们的量。因此，保存这些细胞很重要，以有助于延缓衰老迹象的发生。特别是在老化或由于氧化应激(例如太阳辐射，即紫外线、可见光、红外线)的情况下，由于毒素或微生物群落的代谢物对表皮的侵袭，或者更通常地，在时间老化过程中，角质形成细胞的细胞活力会降低。角质形成细胞的更新和分化的能力降低，并且依赖于其的结构的动态平衡如表皮的屏障功能受损。当表皮的再生潜能变小时：基底层的细胞分裂活性减少，尤其导致表皮更新减缓和/或降低。因此，细胞更新不再补偿表面上除去的细胞的损失，导致了表皮萎缩和/或皮肤厚度减小。表皮动态平衡的受损也反应在皮肤肤色的暗淡和/或颜色不佳的外观。屏障功能的受损表现为取决于部位的各种迹象：角化过度、表皮薄、表面皱纹。因此，与表皮的细胞活力受损有关的迹象不仅涉及其结构，而且涉及其动态平衡。表皮的耐应激性和其再生能力降低。如果将老年人的皮肤屏障与年轻人的皮肤屏障进行比较，其差异并不会一眼即见：角质层的厚度和其脂质的组成并不一定改变，且保有屏障功能。老年人皮肤屏障的缺陷在力学应激下或在暴露于刺激因素的过程中出现：老年人表皮的屏障降解更快且其功能恢复较慢。那么，每天如酒精消毒或与柠檬汁接触的行为都会引起不适，且干燥空气的耐受力差，而年轻的皮肤则容忍这一点，没有任何问题。这些审美迹象如皱纹、细纹等使得需要在化妆品中对于作用于皮肤的化合物，当细胞活力受损时，可以改善细胞活力。AMPK存在于身体的所有细胞中，并在其中起着能量计(gauge)的作用。AMPK(或5'-腺苷一磷酸酯激活的蛋白激酶)是由具有激酶活性的催化亚基α和两个调节亚基β和γ组成的异源三聚体酶。AMPK的活性取决于表征细胞能量水平的AMP/ATP比率的变化(ATP被水解成AMP以“传递”细胞的各种生化过程所需的能量)。它以两种形式存在，磷酸化的或非磷酸化的，磷酸化的形式是活性形式。当AMPK被激活以响应能量需求或细胞的应激时，AMPK增加能量生成过程例如糖酵解，并抑制非必需的消耗过程，从而使细胞存活。细胞能量状态本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体，或包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体的组合物的美容用途，用于治疗和/或预防角蛋白物质，优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.27 FR 15547541.至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体，或包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体的组合物的美容用途，用于治疗和/或预防角蛋白物质，优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象：其中基团A和B是不同的，并且：-A-*代表二取代的苯基：其中R1和R2是这样的：R1表示氢原子或直链或支链C1-C4烷基，R2表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或直链或支链C2-C4酰基，-B-**代表单取代或二取代的苯基：其中R3和R4是这样的：R3表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或直链或支链C2-C4酰基，R4表示氢原子或OR4'基团，其中R4'表示氢原子或直链或支链C1-C4烷基，符号*和**分别表示基团A和B在乙烯上键合的位置。2.根据权利要求1所述的用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R1表示氢原子或甲基，优选甲基。3.根据权利要求1或2所述的用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R2表示氢原子、甲基或乙酰基，优选乙酰基。4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R3表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基或乙酰基，优选氢原子、甲基或乙酰基。5.根据前述权利要求中任一项所述的用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R4表示氢原子或OR4'基团，其中R4'表示甲基。6.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中至少一种式(I)的化合物选自下列化合物以及其溶剂化物和/或其立体异构体：1：2：3：4：5：6：式(I)的化合物优选是E构型的非对映异构体。7.根据权利要求1至3所述的用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R3和R4是这样的：R3表示直链或支链C1-C4烷基和R4表示OR4'基，其中R4'表示直链或支链的C1-C4烷基，优选R3表示甲基和R4表示OR4'基，其中R4'表示甲基，更优选式(I)的化合物是化合物4：8.式(II)的化合物以及其溶剂化物和/或其立体异构体，其中R31和R41是这样的：R31表示氢原子或直链或支链C1-C4烷基，R41表示氢原子或OR41'基团，其中R41'表示氢原子或直链或支链C1-C4烷基，条件是，当R31表示甲基时，则R41'不表示甲基，式(II)的化合物优选地是E构型的非对映异构体。9.根据前述权利要求的式(II)的化合物，其中：R31表示氢原子或甲基，R41表示氢原子或OR41'基团，其中R41'表示氢原子或甲基，条件是，当R31表示甲基时，则R41'不表示甲基，优选地，式(II)的化合物选自下列化合物以及其溶剂化物和/或其立体异构体：5：6：式(II)的化合物优选地是...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱利安·伊塞，
申请(专利权)人：欧莱雅，
类型：发明
国别省市：法国,FR