一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素制造技术

本发明专利技术公开了一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素。所提供的新型抗生素的结构式如式Ⅰ所示，式Ⅰ中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R3为碳原子数为1～15的烷基。本发明专利技术提供的式Ⅰ所示化合物可用于抑制革兰氏阳性菌的生长和/或繁殖。基于目前革兰氏阳性菌出现了严重的耐药性，本发明专利技术提供了一种新型的抗菌化合物。本发明专利技术首次通过固相与液相结合的方法合成了一系列teixobactin类似物，采用汇聚式的合成策略有助于合成种类繁多的化合物。本发明专利技术制备得到了与teixobactin活性相当的化合物。

A new antibiotic used for the treatment of drug-resistant Gram-positive bacteria and tuberculosis

The invention discloses a new type of antibiotic used for the treatment of drug-resistant gram positive bacteria and tuberculosis. The structure of new type antibiotics provided such as formula I, type I, group R1 as hydrogen and carbon atoms of 1~15 alkyl, alkenyl, carbon atoms of 2~15 carbon atoms, 2~15 alkynyl aryl or acyl group; R2 is hydrogen, halogen, carbon atoms 1~15 alkyl, alkenyl, carbon atoms of 2~15 carbon atoms and 2~15 aryl alkynyl groups or acyl; R3 is the number of carbon atoms of 1~15 alkyl. The compounds shown in the present invention can be used to inhibit the growth and / or reproduction of Gram-positive bacteria. Based on the present serious drug resistance of Gram-positive bacteria, the invention provides a new type of antibacterial compound. A series of teixobactin analogues are synthesized through solid-phase and liquid combination for the first time. The aggregation strategy is helpful to synthesize various kinds of compounds. The invention has obtained the compound that is equivalent to the teixobactin activity.

【技术实现步骤摘要】
一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素
本专利技术涉及一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素。
技术介绍
革兰氏阳性细菌感染为常见病与多发病，危害人类健康。近年来，革兰氏阳性球菌感染日见增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家与地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素肠球菌(VRE)出现，耐多药性结核杆菌有增无减。为了有效地控制此等现有抗生素与抗菌药的耐药菌感染，研究开发治疗革兰氏阳性耐药菌感染的药物已成为举世关注的点。目前细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有4种：①产生抗生素酶,灭活抗生素；②作用靶位变异，不应答药物；③外膜通透性改变，阻断药物进入；④增强外排，加速泵出进入菌体内的药物。在与抗菌药物一次次的“遭遇战”中，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为耐药品种，尔后又演进出交叉耐药、多重耐药、泛耐药、全耐药等“超级细菌”。不久前，一项由中外研究者联合进行的、成果发表在新一期《柳叶刀·传染病》杂志上的研究引发关注。该研究显示：存在一种特殊基因MCR-1，携带该基因的细菌对多粘菌素表现出强耐药性，且这种耐药性还能快速转移至其他菌株，这意味着一种新的“超级细菌”被发现。2015年，我国大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为59％，对喹诺酮类的耐药菌检出率为53.5％。肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率是36.5％，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌检出率为35.8％，这些具有代表性的耐药菌检出率都处于较高水平。需要指出的是，万古霉素耐药屎肠球菌已成为发达国家的一大挑战，美国ICU患者的血流感染屎肠球菌万古霉素耐药率高达80.7％。全球来看，北美洲屎肠球菌万古霉素耐药平均检出率高达66.8％，拉丁美洲为39.4％。一些多重耐药、泛耐药的细菌已将临床逼到了绝境，加速研发新型抗菌药物迫在眉睫。目前，碳青霉烯类抗生素是公认的细菌“终极防线”，常用于治疗由多重耐药菌引起严重感染。近几年，碳青霉烯类耐药菌通过质粒间传播造成了严重的细菌耐药问题，包括近期发现的粘菌素耐药。这些救命药因其毒性较大，往往临床使用受限。因此，需要提供一种结构新颖的抗菌化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于耐药革兰氏阳性菌及结核治疗的新型抗生素，即提供了一类新型的化合物。本专利技术所提供的化合物的结构式如式Ⅰ所示，式Ⅰ中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R3为碳原子数为1～15的烷基。本专利技术提供的式Ⅰ所示化合物中，基团R1具体可为氢或甲基，R2具体可为苯基，R3具体可为甲基或乙基。本专利技术提供的式Ⅰ所示化合物具体如式Ⅰ-1、式Ⅰ-2或式Ⅰ-3所示，本专利技术进一步提供了式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸与式1所示化合物经缩合反应得到式3所示化合物；式1和式3中，Bn表示苄基；式3中，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；(2)式3所示化合物与Fmoc-L-异亮氨酸经缩合反应得到式4所示化合物；式4中，Fmoc表示9-芴甲氧羰基，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；(3)在碱性条件下，式4所示化合物经脱保护反应得到式5所示化合物；式5中，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；(4)式6所示化合物与苄氧羰基-L-丙氨酸经缩合反应得到式7所示化合物；式6和式7中，Fmoc的定义同式4中；式7中，Cbz表示苄氧羰基；(5)式7所示化合物经还原反应得到式8所示化合物；式8中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中；(6)式5所示化合物与式8所示化合物经缩合反应得到式9所示化合物；式9中，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中；(7)式9所示化合物经还原反应后再经分子内缩合反应得到式10所示化合物；式10中，t-Bu和Boc的定义同式3中；R表示式a所示基团；式a中，Fmoc的定义同式4中；(8)在酸性条件下，式10所示化合物经脱保护反应得到式11所示化合物；R表示式a所示基团；(9)式11所示化合物与式12所示化合物经缩合反应得到式13所示化合物；式12和式13中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R3为碳原子数为1～15的烷基；Trt表示三苯甲基；t-Bu和Boc的定义同式3中；式13中，R表示式a所示基团；(10)式13所示化合物依次在碱性条件和酸性条件下经脱保护反应即得式Ⅰ所示化合物。所述的制备方法中，步骤(1)中，所述缩合反应在6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；式1所示化合物与所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸的摩尔比为1：1.0～1.5；所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸、所述6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5；所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为2～3小时。所述的制备方法中，步骤(2)和步骤(4)中，所述缩合反应均在碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶的催化下进行；所述Fmoc-L-异亮氨酸与式3所示化合物的摩尔比为1：0.5～1.0；所述Fmoc-L-异亮氨酸、所述碳化二亚胺与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；所述苄氧羰基-L-丙氨酸与式6所示化合物的摩尔比为1：0.5～1.0；所述苄氧羰基-L-丙氨酸、所述碳化二亚胺与所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为4～5小时。所述的制备方法中，步骤(3)中，所述碱性条件由质量百分含量为33％的二乙胺的乙腈溶液调制得到；步骤(5)中，所述还原反应在氢氧化锂的催化下进行；式7所述化合物与所述氢氧化锂的摩尔比为1：1～5；步骤(6)中，所述缩合反应在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；式8所述化合物与式5所示化合物的摩尔比为1：1.0～1.5；式8所述化合物、所述2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：0.1～0.5；所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为2～3小时。所述的制备方法中，步骤(7)中，所述还原反应在氢氧化钯/碳的催化下进行；所述分子内缩合反应在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；步骤(8)中，所述脱保护反应盐酸存在的条件下进行；步骤(9)中，所述缩合反应在3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮和N,N-二异丙基乙胺的催本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示化合物，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示化合物，式Ⅰ中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R3为碳原子数为1～15的烷基。2.式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸与式1所示化合物经缩合反应得到式3所示化合物；式1和式3中，Bn表示苄基；式3中，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；(2)式3所示化合物与Fmoc-L-异亮氨酸经缩合反应得到式4所示化合物；式4中，Fmoc表示9-芴甲氧羰基，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；(3)在碱性条件下，式4所示化合物经脱保护反应得到式5所示化合物；式5中，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中；(4)式6所示化合物与苄氧羰基-L-丙氨酸经缩合反应得到式7所示化合物；式6和式7中，Fmoc的定义同式4中；式7中，Cbz表示苄氧羰基；(5)式7所示化合物经还原反应得到式8所示化合物；式8中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中；(6)式5所示化合物与式8所示化合物经缩合反应得到式9所示化合物；式9中，Bn、t-Bu和Boc的定义同式3中，Fmoc的定义同式4中，Cbz的定义同式7中；(7)式9所示化合物经还原反应后再经分子内缩合反应得到式10所示化合物；式10中，t-Bu和Boc的定义同式3中；R表示式a所示基团；式a中，Fmoc的定义同式4中；(8)在酸性条件下，式10所示化合物经脱保护反应得到式11所示化合物；R表示式a所示基团；(9)式11所示化合物与式12所示化合物经缩合反应得到式13所示化合物；式12和式13中，基团R1为氢、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R2为氢、卤素、碳原子数为1～15的烷基、碳原子数为2～15的烯基、碳原子数为2～15的炔基、芳基或酰基；基团R3为碳原子数为1～15的烷基；Trt表示三苯甲基；t-Bu和Boc的定义同式3中；式13中，R表示式a所示基团；(10)式13所示化合物依次在碱性条件和酸性条件下经脱保护反应即得权利要求1所述式Ⅰ所示化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述缩合反应在6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺的催化下进行；式1所示化合物与所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸的摩尔比为1：1.0～1.5；所述N-Boc-O-叔丁基-L-丝氨酸、所述6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯与所述N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～1.5；所述缩合反应的温度为20～25℃，时间为2～3小时。4.根据权利要求2或3所述的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶燏，宗昱，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京,11