迈瑞替尼化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及迈瑞替尼水合物及其制备方法，本发明专利技术得到的迈瑞替尼水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，本发明专利技术还涉及使用迈瑞替尼水合物制造治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

MINDRAY

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to MINDRAY imatinib hydrate and preparation method thereof, the invention of MINDRAY Tartini hydrate, containing 1.5 crystal water, the utility model has the advantages of high purity, good stability, the invention also relates to imatinib hydrate production in treatment of non small cell lung cancer drugs in the use of MINDRAY.

【技术实现步骤摘要】
迈瑞替尼化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及迈瑞替尼水合物及其制备方法，本专利技术还涉及使用这种水合物的组合物，以及在制造治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
技术介绍
迈瑞替尼（Mereletinib）是一种口服不可逆的,选择性的突变体EGFR抑制剂，化学名为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺。分子式：C28H33N7O2分子量：499.61其结构式为：迈瑞替尼的制备方法在WO2013014448A1里有记载。在研究过程中，重复文献的方法，得到的迈瑞替尼杂质个数较多，杂质总量较高。本专利技术得到的迈瑞替尼，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于0.5‰；稳定性好。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，公开了一种迈瑞替尼水合物。本专利技术的另一个目的，公开了迈瑞替尼水合物的制备方法。本专利技术的又一个目的，公开了包含迈瑞替尼水合物的药物组合物。本专利技术还公开了迈瑞替尼水合物在制造治疗非小细胞肺癌药物中的应用。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术提供了一种迈瑞替尼水合物（式Ⅰ所示），（Ⅰ）卡尔费休法（KarlFischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。样品恒重后，经连续4个批次测定，所述的专利技术化合物含有的水分在5.04%—5.25%(重量百分比)之间。迈瑞替尼倍半水合物中水的理论含量为5.13%，可以认定专利技术化合物含有一个半结晶水。批次水分（%）批次水分（%）15.0425.1435.2545.20迈瑞替尼倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ），d值和相对强度如下。谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I0114.4206.1374100219.6404.51648326.0603.41652427.2403.27114527.9603.18852628.3003.15091729.2403.05172830.8602.89152932.3602.764311035.1202.553111137.0202.4263191240.0202.251111340.5802.221321442.1802.140711543.3202.086911644.8602.01886本专利技术中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定迈瑞替尼倍半水合物晶体的熔点，测得的熔点为193.3℃—194.1℃。本专利技术的另外一个目的，迈瑞替尼倍半水合物晶体的制备方法。本专利技术人通过大量的实验，探索精制溶剂包括水，乙腈，苯，甲苯，氯苯，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，异丙醚，甲基叔丁基醚等一种、二种或三种的混合液及不同的工艺条件与得到的迈瑞替尼晶体的关系，尤其是其中杂质的个数和每个杂质的量。最终通过将迈瑞替尼在蒸馏水-异丙醇-四氢呋喃溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本专利技术迈瑞替尼水合物晶体。具体包括下列步骤：迈瑞替尼加入5-6倍（重量—体积比）水-异丙醇-四氢呋喃=9：0.5-1：0.5-1的混合液中，加热至78℃-83℃，趁热过滤，降温至50℃，47℃-50℃，保温搅拌4-5小时；然后，降温至25℃，23℃-25℃，保温5-6小时，析出结晶，过滤，经室温真空干燥至恒重，得到高纯度上述迈瑞替尼水合物晶体。该方法重复性好，放大到中试规模，纯度和晶型均能很好重现。所用迈瑞替尼可以根据文献方便地制备，如WO2013014448A1，也可通过商业途径购买得到。本专利技术的又一个目的，提供了包含迈瑞替尼水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的迈瑞替尼水合物的组合物。本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本专利技术化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～20％（重量）。本专利技术还提供了迈瑞替尼水合物在制造治疗非小细胞肺癌药物中的应用。稳定性试验专利技术人对本专利技术的迈瑞替尼水合物的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本专利技术水合物晶体中水分的测定：结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。具体实施方式：下面结合实施例对本专利技术做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。本专利技术中所用迈瑞替尼可以根据文献方便地制备，如WO2013014448A1，光学纯度97.7%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析、高分辩质谱确证，证明化学结构是正确的。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的5L反应瓶中，加入350克迈瑞替尼和1750ml的水-异丙醇-四氢呋喃（9：0.5：0.5）混合液，加热至78℃-83℃，趁热过滤，降温至50℃，47℃-50℃，保温搅拌4小时；然后，降温至25℃，23℃-25℃，保温5小时，析出结晶，过滤，经室温真空干燥至恒重，得到高纯度上述迈瑞替尼水合物晶体322.3克，熔点为153.3℃—154.1℃。光学纯度99.97%。溶剂残留检测符合要求。经卡尔费休法测定，含有5.15%(重量百分比)的水分。该结晶所用仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa40Kv100mA;2θ扫描范围：0－50°。实施例2在装有搅拌、温度计、冷凝器的5L反应瓶中，加入320克迈瑞替尼和2100ml的水-异丙醇-四氢呋喃（9：0.8：0.7）混合液，加热至78℃-83℃，趁热过滤，降温至50℃，47℃-50℃，保温搅拌5小时；然后，降温至25℃，23℃-25℃，保温6小时，析出结晶，过滤，经室温真空干燥至恒重，得到高纯度上述迈瑞替尼水合物晶体288.9克，光学纯度99.95%。溶剂残留检测符合要求。经卡尔费休法测定，含有5.21%(重量百分比)的水分。实施例3在装有搅拌、温度计、冷凝器的5L反应瓶中，加入320克迈瑞替尼和1920ml的水-异丙醇-四氢呋喃（9：1：1）混合液，加热至78℃-83℃，趁热过滤，降温至50℃，47℃-50℃，保温搅拌4.5小时；然后，降温至25℃，23℃-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示迈瑞替尼的水合物，

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示迈瑞替尼的水合物，（Ⅰ）用卡尔费休法测定，所述水合物含有5.04%—5.25%的水分；所述迈瑞替尼水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱中相对强度I/I0大于6的峰，具有下列2θ衍射角、晶面间距：谱线号2θ（度）晶面间距（d）I/I0114.4206.1374100219.6404.51648337.0202.426319444.8602.01886所述迈瑞替尼水合物，熔点为193.3℃—194.1℃。2.权利要求1所述迈瑞替尼水合物的制备方法，通过将迈瑞替尼在蒸馏水-异丙醇-四氢呋喃溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明迈瑞替尼水合物。3.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：严洁，王志凤，
申请(专利权)人：天津市汉康医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12