一种药物增溶方法技术

本发明专利技术提供了一种药物增溶方法，包括：采用变性剂使蛋白变性，将药物与变性后的蛋白混合，最后通过蛋白复性来实现对该药物的增溶。该方法适用性广，可广泛用于不同种类药物的增溶，形成的复性蛋白‑药物复合物安全性好、溶解度大，并具备长循环和肿瘤靶向特性，有很好的社会价值和应用前景。

A drug solubilization method

The invention provides a drug solubilization method, which includes denaturing agent to make protein denaturation, mixing the drug with the denatured protein, and finally solubilizing the drug through protein renaturation. This method can be used widely, can be widely used for different types of drug solubilization, the formation of complex protein drug complexes of good safety, high solubility, and has a long cycle and tumor targeting properties, good social value and application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种药物增溶方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种药物增溶方法。
技术介绍
随着科学技术的快速发展，越来越多的生物活性物质被发现或被合成，然而，不理想的溶解性却极大限制了一些生物活性物质被开发为临床可应用的药物。因此，增溶技术对于这些活性物质的成药及临床应用具有至关重要的作用。目前，最常用的增溶技术包括成盐、胶束增溶、加入助溶剂或潜溶剂、制成固体分散体以及形成环糊精包合物等。但这些增溶技术均不能同时满足增溶效果好、毒副作用小、稳定性高及适用范围广的需求。例如，成盐对药物分子的化学结构要求较高，只有很少的药物能通过成盐而增溶；胶束增溶需要使用一定量的表面活性剂，从而增加了其毒副作用，形成的胶束物理及化学稳定性均不理想，在储存和使用过程中很容易被破坏；加入助溶剂或潜溶剂虽然能在一定程度上增加药物的溶解性，但有机溶剂的引入使用药安全性降低，且在使用过程中由于助溶剂或潜溶剂浓度显著降低，已被增溶的药物很容易重新析出；固体分散体技术的最大问题之一便是稳定性较差，制成的固体分散体在储存过程中极易老化，导致溶解性降低；形成环糊精包合物的增溶技术，其技术稳定性较差，包合比重现性不好，严重影响增溶效果等。因此，研究一种安全、有效、稳定且广泛适用的新型增溶技术具有重大社会意义和市场价值。
技术实现思路
针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术提供一种药物增溶方法，可有效解决现有的增溶技术存在的增溶效果差、毒副作用大、稳定性差，安全性低等问题。为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种药物增溶方法，包括：采用变性剂使蛋白变性，将药物与变性后的蛋白混合，最后通过蛋白复性来实现对该药物的增溶。进一步地，蛋白为动物或人体血清白蛋白、糖蛋白、脂蛋白、载脂蛋白及其衍生物中的一种或多种。进一步地，蛋白经变性后的浓度不小于1mg/ml。进一步地，变性剂为尿素、盐酸胍、二硫苏糖醇、2-巯基乙醇、三(2-羧乙基)膦和十二烷基硫酸钠中的一种或多种。进一步地，变性剂的浓度为1-15mol/L。进一步地，药物与变性后的蛋白混合时间为24-96h，混合方式为振摇、涡旋震荡和超声分散中的一种或多种。进一步地，药物为抗肿瘤药、循环系统疾病用药、抗菌及抗寄生虫药、抗病毒药、解热镇痛抗炎药及抗痛风药、消化系统疾病用药、精神与中枢神经系统疾病用药、血液系统疾病用药、泌尿系统疾病用药、激素及内分泌系统疾病用药以及免疫抑制剂中的一种或多种。上述抗肿瘤药包括但不限于紫杉醇、多西他赛、喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春地辛、长春新碱、长春瑞滨、环磷酰胺、氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、白消安、阿霉素、表柔比星、博来霉素、丝裂霉素、柔红霉素、他莫昔芬、阿比特龙、米托蒽醌、桑色素及其类似物和衍生物。上述循环系统疾病用药包括但不限于硝苯地平、硝酸甘油、地高辛、米力农、阿替洛尔、维拉帕米、甲基多巴、卡托普利、非洛地平、多巴胺、非洛贝特、白藜芦醇、灯盏花素、丹参酮、槲皮素、葛根素及其类似物和衍生物。上述抗菌及抗寄生虫药包括但不限于青霉素、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、利福平、大蒜素、两性霉素B、诺氟沙星、甲硝唑、替硝唑、青蒿素、奎宁、吡喹酮及其类似物和衍生物。上述抗病毒类药物包括但不限于阿昔洛韦、喷昔洛韦、齐多夫定、扎西他滨、洛匹那韦、利托那韦、拉米夫定及其类似物和衍生物。上述解热镇痛抗炎药及抗痛风药包括但不限于阿司匹林、布洛芬、莱普生、吡罗昔康、秋水仙碱及其类似物和衍生物。上述消化系统疾病用药包括但不限于水飞蓟宾、芦荟大黄素、大黄素、多烯磷脂酰胆碱及其类似物和衍生物。上述精神与中枢神经系统疾病用药包括但不限于地西泮、奥沙西泮、苯巴比妥、戊巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、左旋多巴、溴隐亭、苯海索、加兰他敏、利凡斯的明、氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、丙咪嗪、地昔帕明、氟西汀、吗啡、可待因、喷他佐辛、曲马多、咖啡因、洛贝林、吡拉西坦、和厚朴酚及其类似物和衍生物。上述血液系统疾病用药包括但不限于香豆素6、双香豆素、华法林、氯吡格雷、前列环素及其类似物和衍生物。上述泌尿系统疾病用药包括但不限于大黄酸、黄柏碱、酚苄明及其类似物和衍生物。上述激素及内分泌系统疾病用药包括但不限于奥曲肽、生长激素、曲普瑞林、胰岛素、左甲状腺素钠、地塞米松、倍他米松、氢化可的松、泼尼松龙、十一酸睾酮、炔雌醚及其类似物和衍生物。上述免疫抑制剂包括但不限于雷公藤碱、他克莫司、雷帕霉素及其类似物和衍生物。本专利技术提供的一种药物增溶方法，具有以下有益效果：(1)每一种蛋白质均具有其独特的天然构想和空间结构，其结构内部通常具有一至多个疏水腔室，但这些腔室并没有进行合理的利用，例如血清白蛋白可以与难溶性药物结合并以可溶性复合物的形式运输这些药物分子，蛋白分子内部总共有6个腔室，但血清白蛋白在天然构象的条件下，通常只有一个腔室可以与药物结合，其他空间并不能被充分利用，其增溶能力非常有限，并不能达到药用目的。本专利技术通过将其变性打开内部的空间后，将所有的腔室都有效利用起来。(2)本专利技术通过加入特定的变性剂及特定的浓度对蛋白进行变性，变性后的蛋白质分子可以与药物通过不同的非共价键形式结合，如疏水作用、范德华力、静电作用形成氢键等，这样可以保证该技术具有广泛适用性，能用于多种不同药物的增溶，且使药物的增溶效果得到显著的提高。(3)增溶过程中所用蛋白如血清蛋白，其自身内源性特征可以使复性蛋白-药物复合物避免被网状内皮系统快速清除，从而具备长循环的特点。有些血清蛋白还具有靶向性，如白蛋白可以聚集在肿瘤部位，某些载脂蛋白具有脑靶向性，从而使复性蛋白-药物复合物具备靶向治疗的功能。(4)该方法适用性广，可广泛用于不同种类药物的增溶，形成的复性蛋白-药物复合物安全性好、溶解度大，并具备长循环和肿瘤靶向特性，有很好的社会价值和应用前景。附图说明图1为天然牛血清白蛋白(NativeBSA)以及经不同浓度尿素(Urea，4M、6M、8M)处理后的变性牛血清白蛋白(UnfoldedBSA)的荧光光谱。图2为天然牛血清白蛋白(NativeBSA)以及利用不同浓度尿素处理后的变性蛋白经稀释复性后得到的复性牛血清白蛋白(RefoldedBSA)的荧光光谱。图3为相同浓度的天然牛血清白蛋白(NativeBSA)以及复性牛血清白蛋白(RefoldedBSA)的紫外吸收光谱。图4为天然牛血清白蛋白(NativeBSA)、变性牛血清白蛋白(UnfoldedBSA)和复性牛血清白蛋白(RefoldedBSA)的12％非变性凝胶电泳图(NativeSDS-PAGE)。图5为天然牛血清白蛋白(NativeBSA)及其与香豆素6的复合物(NativeBSA-C6)、6M尿素处理后的变性牛血清白蛋白(UnfoldedBSA)及其与香豆素6的复合物(UnfoldedBSA-C6)、复性牛血清白蛋白(RefoldedBSA)及其与香豆素6的复合物(RefoldedBSA-C6)的荧光光谱。图6为天然牛血清白蛋白(NativeBSA)、复性牛血清白蛋白(RefoldedBSA)、天然牛血清白蛋白-香豆素6复合物(NativeBSA-C6)以及复性牛血清白蛋白-香豆素6复合物(RefoldedBSA-C6)的紫外吸收光谱。图7为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物增溶方法，其特征在于，包括：采用变性剂使蛋白变性，将药物与变性后的蛋白混合，最后通过蛋白复性来实现对该药物的增溶。

【技术特征摘要】
1.一种药物增溶方法，其特征在于，包括：采用变性剂使蛋白变性，将药物与变性后的蛋白混合，最后通过蛋白复性来实现对该药物的增溶。2.根据权利要求1所述的药物增溶方法，其特征在于，蛋白为动物或人体血清白蛋白、糖蛋白、脂蛋白、载脂蛋白及其衍生物中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的药物增溶方法，其特征在于，蛋白经变性后的浓度不小于1mg/ml。4.根据权利要求1所述的药物增溶方法，其特征在于，变性剂为尿素、盐酸胍、二硫苏糖醇、2-巯基乙醇、三(2-羧乙基)膦和十二烷基硫酸钠中的一种或多种。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭强，路泊遥，朱冠印，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51