氨基醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有优良免疫抑制作用的下述通式（Ⅰ）化合物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物；式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自为氢原子、氨基的保护基；Ｒ↑［３］表示氢原子、羟基的保护基；Ｒ↑［４］表示低级烷基；ｎ表示１－６的整数；Ｘ表示亚乙基；Ｙ表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚烷基、被１－３个选自取代基组ａ和ｂ的基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚烷基；Ｒ↑［５］表示芳基；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自为氢原子、选自取代基组ａ的基团；条件是当Ｒ↑［５］为氢原子时，Ｙ不表示单键和直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚烷基。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有优良免疫抑制作用的氨基醇衍生物、其药理上可接受的盐、其酯或其它衍生物；含所述化合物作为有效成分的药物组合物；所述化合物用于制备药物组合物的应用；或者将药理上有效量的所述化合物给予温血动物的自体免疫疾病等的预防或治疗方法。本专利技术还涉及可用作上述氨基醇衍生物等药物的合成中间体的新型旋光性氨基醇化合物，特别是旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮化合物。本专利技术进一步涉及旋光性2-取代-2-氨基-1，3-丙二醇单酯衍生物的具有优良选择性的新制备方法，所述衍生物是上述旋光性氨基醇化合物的重要合成中间体。
技术介绍
在风湿病或其它自体免疫疾病等免疫相关疾病的治疗中，对于由异常免疫反应所引发的炎性反应，一直以来都是使用类固醇等抗炎剂。但这是对症疗法，而非根本性治疗方法。据报道糖尿病、肾炎的发病也与免疫系统的异常有关，但尚未开发出改善其异常的药物。开发抑制免疫应答的方法对于防止器官和细胞移植中的免疫排斥、治疗和预防各种自体免疫疾病也是极为重要的。但是，已知环孢素A(CsA)、他克莫司(TRL)等过去已知的免疫抑制剂对肾脏和肝脏具有毒性，为了减轻这些副作用，广泛采用与类固醇类联合使用等治疗，但现状是并未达到无副作用、充分发挥出免疫抑制效果的程度。从上述背景出发，进行了各种尝试，试图找出毒性低、具有优良免疫抑制作用的化合物。已知的免疫抑制剂有例如下示化合物。(1)WO 94/08943(EP627406)该公报中公开了作为免疫抑制剂的具有下述通式(a)的化合物， 。所述现有技术的上述化合物(a)必须具有的取代基是2个氧甲基(-CH2OR4和-CH2OR5)，本专利技术化合物所具有的对应基因是-CH2OR3基和低级烷基，这一点与上述化合物(a)不同。所述公报中没有具体公开与本专利技术化合物(I)的结构类似的化合物，即使是选择与本专利技术化合物(I)的结构最近似的化合物，也只公开了下示化合物。实施例29(FTY720) 实施例293 (2)WO 96/06068该公报中公开了作为免疫抑制剂的具有下述通式(b)的化合物， 。上述化合物(b)的基本骨架中苯基是必需的，而本专利技术化合物(I)的对应基团是为杂环的噻吩基，这一点与上述化合物(b)不同。所述公报中没有具体公开与本专利技术化合物(I)的结构类似的化合物，即使是选择与本专利技术化合物(I)的结构最近似的化合物，也只公开了下示化合物。实施例26 实施例57 实施例87 (3)WO 98/45249该公报中公开了作为免疫抑制剂的具有下述通式(c)的化合物， 。上述化合物(c)必须具有的取代基是2个氧甲基(-CH2OR3和-CH2OR4)，本专利技术化合物所具有的对应基团是-CH2OR3基和低级烷基，这一点与上述化合物(c)不同。另外，上述化合物(c)的基本骨架中-(CH2)2-基和-CO-(CH2)4-基之间的苯基是必需的基团，而本专利技术化合物(I)所具有的对应基团是为杂环的噻吩基，这一点与上述化合物(c)不同。上述化合物(c)在链端具有作为-CO-(CH2)4-基的必须取代基的苯基，而本专利技术化合物(I)可以具有的对应基团是环烷基、杂环基，在这一点上也是不同的。所述公报中没有具体公开与本专利技术化合物(I)的结构类似的化合物，即使是选择与本专利技术化合物(I)的结构最近似的化合物，也只公开了下示化合物。实施例1 实施例3 另一方面，旋光性取代氨基酸和取代氨基醇衍生物(特别是α-取代氨基酸和α-取代氨基醇衍生物)有许多是其本身具有生理活性的物质、天然物质、药物的部分构成成分、合成中间体等重要的化合物。例如，α-甲基-α-乙烯基氨基酸作为氨基酸脱羧酶的抑制剂，α-乙炔基-α-甲基氨基酸作为谷氨酸脱羧酶的抑制剂都是有用的化合物，另外，作为从具有免疫抑制作用的辛克莱棒束孢(Isalia sinclairii)的代谢产物分离得到的ISP-1(多球壳素)、已知通过T细胞参与调节免疫应答的Conagenin等具有生理活性的天然物质的部分构成成分，旋光性α-取代氨基酸和氨基醇衍生物也是生物化学和有机合成化学上非常引人关注的化合物。由于这些α-取代氨基酸和氨基醇衍生物具有不对称碳原子，期望有效合成其一种对映体的方法。旋光性取代氨基酸和氨基醇衍生物的制备方法以及可作为前述旋光性取代氨基酸和氨基醇衍生物等药物的合成中间体的旋光性4，4-二取代噁唑烷-2-酮化合物之类的旋光性氨基醇化合物的合成例子非常少，例如已知C.Cativiela等的TetrahedronAsymmetry，9，3517(1998)的总论、R.M.William著的“Synthesis of Optically Activeα-氨基acid”(Pergamon Press)中所概括的多种方法，大致可分为两类。第一类是使用不对称辅助基的非对映选择性烷基化方法，已知具有代表性的方法是Seebach等在Helv.Chim.Acta.，71，224(1988)中报道的方法或者如长尾、佐野等在Tetrahedron Lett.，36，2097(1995)、Tetrahedron Lett.，36，4101(1995)中报道的那样，将手性双内酰胺醚羧酸酯和Mg(II)以及Sn(II)系路易斯酸通过活用的高度非对映选择性醛醇缩合反应合成为α-取代丝氨酸衍生物的方法。第二类是长尾、玉井等在Chemistry Lett.，239(1989)、ChemistryLett.，2381(1994)中报道的采用α-取代-α-保护氨基丙二酸二酯的对映选择性酶法水解反应的方法，具有代表性的是通过前手性σ对称二酯的对映选择性酶法水解反应合成α-取代丝氨酸衍生物的方法。属于第一类的制备方法都步骤较多，需要使用化学计量量的不对称源。而第二类方法由于有还原步骤，因而当具有在还原条件下不稳定的取代基时就受到限制。虽然这类报道的例子很多，但是能够实用的方法却极少。一般而言，将外消旋体光学拆分，得到一种旋光异构体的方法是通常采用的方法，但其存在无法避免总收率降低的问题。专利技术的公开本专利技术者们对具有免疫抑制作用的衍生物进行了深入研究，结果发现本专利技术的氨基醇衍生物(I)毒性低，具有优良的免疫抑制作用，可用于全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性肌炎、皮肤肌炎、硬皮症、Behcet病、Chron病、溃疡性结肠炎、自体免疫性肝炎、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、自体免疫性大疱生成、牛皮癣、脉管炎综合征、Wegener肉芽肿、葡萄膜炎、特发性间质性肺炎、Goodpasture综合征、结节病、变应性肉芽肿性脉管炎、支气管哮喘、心肌炎、心肌病、主动脉炎综合征、心肌梗死后综合征、原发性肺动脉高血压、微变化型肾变病、膜性肾病、膜性增生性肾炎、肾小球灶性硬化、新月形成性肾炎、重症肌无力、炎性神经病、特应性皮炎、慢性光化性皮炎、急性多发性关节炎、Sydenham舞蹈病、全身性硬化、成人型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、青少年糖尿病、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、肾小管间质性肾炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、暴发性肝炎、病毒性肝炎、GVHD、各种器官移植引起的免疫排异反应、接触性皮炎、败血病等自体免疫疾病或其它免疫相关疾病，从而完成了本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（ＸＬⅣａ）或（ＸＬⅣｂ）所示２－取代－２－氨基－１，３－丙二醇单酯衍生物的制备方法，＊＊＊式中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，分别表示氢原子或如下定义的氨基的保护基；Ｒ↑［４ａ］表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、其中有杂原子的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烷基、被如下定义的芳基或如下定义的杂芳基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］炔基、其中有杂原子的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］炔基、被如下定义的芳基或如下定义的杂芳基取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］炔基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］链烯基、其中有杂原子的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［２０］链烯基、被如下定义的芳基或如下定义的杂芳基取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］链烯基、被如下定义的芳基或如下定义的杂芳基取代的其中有杂原子的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］烷基或者如下定义的环烷基；Ｒ↑［１１］的定义与Ｒ↑［４ａ］的定义中相同；所述氨基的保护基选自如下定义的低级烷氧羰基和如下定义的芳烷基氧基羰基，所述低级烷氧羰基或芳烷基氧基羰基可以任选被１－３个如下定义的取代基ａ取代；取代基组ａ由卤原子、如下定义的低级烷基、如下定义的低级烷氧基、如下定义的低级烷硫基、羧基和如下定义的低级脂族酰基组成；所述芳基为碳原子数为６－１０的芳族烃；所述杂芳基是含有１－３个硫原子、氧原子和／或氮原子的５－７元芳族杂环基；所述环烷基含有碳原子数为３－１０的饱和碳环，其任选与环状基团稠和；所述低级烷基为碳原子数为１－６的直链或支链烷基；所述低级烷氧基为碳原子数为１－６的直链或支链烷氧基；所述低级烷硫基为碳原子数为１－６的烷硫基；所述低级脂族酰基为与氢原子或如上定义低级烷基相连的羰基；所述低级烷氧羰基为与如上定义的低级烷氧基相连的羰基；所述芳烷基氧基羰基为与芳烷基氧基相连的羰基，所述芳烷基氧基含有被如上定义的芳基取代的如上定义的低级烷氧基；所述方法包括：在脂酶存在下，用具有式（ＸＬⅢ）Ｒ↑［１１］ＣＯＯＣＨ＝ＣＨ↓［２］（ＸＬⅢ）的羧酸乙烯酯衍生物（式中Ｒ↑［１１］表示与前述相同的意义）对通式（ＸＬⅡ）＊＊＊（ＸＬⅡ）［式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４ａ］表示与前述相同的意义］所示２－取代－２－氨基－１，３－丙二醇衍生物的一个羟基进行选择性酰化，得到通式（ＸＬⅣａ）或（ＸＬⅣｂ）的２－取代－２－氨基－１，３－丙二醇单酯衍生物。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：西刚秀，竹元利泰，下里隆一，奈良太，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]