一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用，具体涉及通式I所示的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶以及含有他们的药物组合物在制备用于治疗和/或预防乙型肝炎及其乙肝病毒(HBV)等病毒感染性疾病的药物中的应用，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂(HBV Surface antigen inhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBV DNA production inhibitors)药物用于治疗和/或预防乙型肝炎和乙肝病毒中的应用。

Isoquinoline compounds and their medicinal compositions and their application as antiviral drugs

The present invention relates to an isoquinoline compound and its medicinal composition and use as antiviral drugs, in particular to isoquinoline compounds represented by general formula I or stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and pharmaceutical compositions containing crystalline or in their preparation for the treatment and / or prevention of hepatitis hepatitis B and hepatitis B virus (HBV) using drug and other viral infections in, especially as inhibitors of hepatitis B surface antigen (HBV Surface antigen inhibitors DNA inhibitor (HBV) and hepatitis B DNA production inhibitors) treatment and / or prevention of hepatitis B and hepatitis B virus in the application of drugs for.

【技术实现步骤摘要】
一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用
本专利技术属于医药化学抗病毒领域，具体涉及一类新型异喹啉类化合物或其立体异构体以及含有异喹啉类化合物或其立体异构体的药物组合物作为抗病毒药物的用途，特别是作为乙肝表面抗原抑制剂(HBVSurfaceantigeninhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBVDNAproductioninhibitors)的药物用于治疗和/或预防感染乙肝病毒的用途。
技术介绍
慢性乙型肝炎在全球大约有3.5亿感染，在2011年有78万人因为乙型肝炎死亡，其中中国的乙肝患者占全球的总数的三分之一，中国目前每年用于乙肝治疗的费用超过1000亿，是全球最大的乙肝药物市场。尽管乙肝疫苗已经广泛应用，中国的乙肝病人仍以每年平均250万人左右的速度迅速增长，美国的乙肝病人也以15.4％的速度快速增长。乙肝病毒的携带者大约有25％的病人转变为慢性乙肝，10-30％的慢性乙肝发展为肝硬化或肝癌。慢性乙肝是导致肝硬化的主要因素之一。目前FDA批准的治疗乙肝的药物有7个，他们分别是干扰素-α，聚乙二醇化干扰素-α，拉米夫定，恩替卡韦，替比夫定，阿德福韦酯和替诺福韦酯。TAF已经完成三期临床，等待FDA批准。所有的这些药物都不能有效的治愈乙肝，需要长期服药。干扰素类药物通过刺激人体的免疫系统抑制病毒的DNA和RNA，使用干扰素耐药性较少，有一定的乙肝表面抗原消失和血清转换，缺点是应答率低，需要注射和严重的副作用。拉米夫定和替比夫定容易产生耐药性，不能长期服用。例如服用拉米夫定在第一年有20％的病人产生耐药性，第二年有70％的病人产生耐药性。阿德福韦酯由于耐受性和不良反应逐渐退出一线药物。目前WHO推荐治疗乙肝的一线药物为替诺福韦酯(TDF)和恩替卡韦。特别是泰诺福韦酯在连续服用5年没有发现耐药性，并且病毒清除率达95％-100％，副作用小。所有这些核苷类药物都是通过抑制病毒DNA的合成来降低乙肝病毒，对于病毒的RNA没有作用。核苷类药物也不能治愈乙肝，只能压制乙肝病毒的复制。因此需要同时抑制病毒DNA和RNA的全新作用机理的药物治愈乙肝。最新开发的核心蛋白抑制剂可以同时抑制病毒的DNA和RNA，单独用药可以达到和恩替卡韦相似的治疗效果。其中NVR-3-778是一种有效的衣壳抑制剂，但是没有乙肝表面抗原(HBsAg)消失的数据。从现有的数据分析，衣壳抑制剂也不能治愈乙肝，因为这类化合物不能有效的作用于乙肝的cccDNA，也没有数据支持衣壳抑制剂可以缩短cccDNA的半衰期，二期临床研究的衣壳抑制剂需要和核苷类药物或干扰素合用。以治愈乙肝为目的的新药设计，新设计化合物的机理要求和干扰素一样，需要重新激活人体自身的免疫系统，依靠自身的免疫系统识别和清除感染的肝细胞，从而彻底治愈乙肝。慢性乙肝病人的肝细胞分泌的乙肝表面抗原和其他病毒抗原，通过信号转导系统，干扰免疫系统，阻断免疫细胞对病毒的识别和进一步限制其发挥抗病毒功能。另外持续和过多的乙肝表面抗原可以使免疫系统钝化，T-细胞缺失和进行功能损伤。乙肝表面抗原还可以直接压制免疫细胞对病毒的清除功能。基于以上的原因，开发针对抑制乙肝表面抗原分泌的药物可以有效的恢复免疫细胞的功能，减轻免疫系统的压力，使免疫系统识别并清除感染的肝细胞，达到直接治愈乙肝。另外，乙肝表面抗原减少也是慢性乙肝好转的生物指标，乙肝表面抗原消失和血清转换表明乙肝已经功能性治愈。目前核苷类药物不能减少乙肝表面抗原，必需设计新的作用机理的药物，和强效的核苷类药物联用，同时有效的清除乙肝表面抗原和血液中的病毒DNA，激活并恢复自身的免疫功能，从而最终可能治愈乙肝。本专利技术提供了新型的异喹啉类化合物，合成的化合物有极强的抑制乙肝DNA的活性，EC50低于1纳摩尔，并具有强效的抑制乙肝表面抗原的活性，EC50在10纳摩尔以下。新设计化合物的结构将阻断P450氧化的途径，提高化合物的生物利用度，降低化合物的毒性。这些高活性的化合物将和核苷类化合物联合用药，在临床上可能显著提高乙肝的治疗效果和治愈率。由此提出了下述专利技术。
技术实现思路
本专利技术提供了一种异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用，所述的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或结晶，具有通式I，通式I的结构为：通式I其中：(1)R1选自H、氘、C1-6烷基、氰基、卤素、羧基、酯基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基、卤代烷基或芳基；(2)R2选自卤素、烷氧基、氘代烷氧基、烷基、环烷基、环烷基氧基、环杂烷基烷基、卤代烷基氧基、卤代环烷基、环烷基烷基或R2和R3以碳原子连接形成环；(3)R3选自一个或多个结构单元组成的基团，这些结构单元包括烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羟基、卤素、环烷基、环杂烷基；(4)R4选自氢、氘、卤素、氰基、酯基或烷基；(5)R5，R5′独立的选自氢、氘、卤素、甲基、甲氧基或R5，R5′形成碳环或杂环；(6)W选自(CH2)n，n为1-2、氧、硫、氨基；(7)R6选自烷基、烷氧烷基、羟基烷基、卤代烷基或环烷基烷基；(8)R7选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、酯基、羧基或氰基；(9)R8选自氢、烷基、烷氧基烷基。所述通式I的异喹啉类化合物或其立体异构体，R3可以选自羟基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基。所述通式I的异喹啉类化合物或其立体异构体，除去活泼氢之外，其余所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。所述的可药用盐选自有机酸盐和无机酸盐；有机酸盐包括柠檬酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、醋酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐；无机酸盐包括盐酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐。本专利技术所述的一种药物组合物，含有治疗有效量的具有通式I的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶以及其他治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂，所述的药物组合物为片剂、胶囊、针剂或纳米制剂。所述的含有异喹啉类化合物医药组合物，包含一种或几种治疗剂，其中治疗剂独立选自以下组成的群：核苷类药物、利巴韦林、干扰素、HBV衣壳抑制剂(capsidinhibitor)、cccDNA形成抑制剂、cccDNA表观遗传修饰剂或乙肝RNAi药物；选自如下的(1)-(3)项中的至少一种用途：(1)所述的异喹啉类化合物、其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶或含有异喹啉类化合物的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒感染疾病药物的用途，其中病毒感染包括HBV或HDV感染。(2)所述的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物、结晶或含有异喹啉类化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防乙肝和乙肝病毒感染的药物中的应用。(3)一种治疗和预防HBV的方法，所述的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物、结晶或含有异喹啉类化合物的药物组合物在制备用于乙肝表面抗原抑制剂(HBVSurfaceantigeninhibitors)和乙肝DNA抑制剂(HBVDNAproductioninhibitors)药物中的应用。异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种异喹啉类化合物，其特征在于：具有通式I，通式I的结构为：

【技术特征摘要】
2016.07.29 CN 20161062662811.一种异喹啉类化合物，其特征在于：具有通式I，通式I的结构为：其中：(1)R1选自H、氘、C1-6烷基、氰基、卤素、羧基、酯基、C3-6环烷基、C4-7杂环烷基、卤代烷基或芳基；(2)R2选自卤素、烷氧基、氘代烷氧基、烷基、环烷基、环烷基氧基、环杂烷基烷基、卤代烷基氧基、卤代环烷基、环烷基烷基或R2和R3以碳原子连接形成环；(3)R3选自一个或多个结构单元组成的基团，这些结构单元包括烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、羟基、卤素、环烷基、环杂烷基；(4)R4选自氢、氘、卤素、氰基、酯基或烷基；(5)R5，R5′独立的选自氢、氘、卤素、甲基、甲氧基或R5，R5′形成碳环或杂环；(6)W选自(CH2)n，n为1-2、氧、硫、氨基；(7)R6选自烷基、烷氧烷基、羟基烷基、卤代烷基或环烷基烷基；(8)R7选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、酯基、羧基或氰基；(9)R8选自氢、烷基、烷氧基烷基。2.根据权利要求1所述的一种异喹啉类化合物，其特征在于：具有通式I的异喹啉类化合物或其立体异构体、可药用盐，R3可以选自羟基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基。3.根据权利要求1所述的一种异喹啉类化合物，其特征在于：除去活泼氢之外，其余所有的氢原子都可以分别独立地被氘取代。4.根据权利要求1所述的一种异喹啉类化合物，其特征在于：该异喹啉类化合物的可药用盐选自药学上接受的有机酸盐和无机酸盐；有机酸盐包括柠檬酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、醋酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐；无机酸盐包括盐酸盐、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，翟培彬，张红利，杨光，
申请(专利权)人：银杏树药业苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32