一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法技术

一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，将晶型Ⅱ的甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入醇类溶剂，析晶，分离，即得。本发明专利技术使用的有机溶剂均毒性较小、可工业化供应、廉价易得，本发明专利技术对环境友好，生产方法简单，得到的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ晶形稳定。

Preparation of a type of sorafenib type toluene sulfonic acid crystal type I

A preparation method of sorafenib tosylate crystal type, crystal type of sorafenib tosylate dissolved in two dimethyl sulfoxide to dissolve completely, adding alcohol solvent, crystallization, separation, i.e.. The organic solvent used in the invention is less toxic, and can be industrialized and cheap and easy to get. The invention is environmentally friendly and has simple production method, and the obtained Sola Fini crystal form of toluene sulfonate is stable in crystal form.

【技术实现步骤摘要】
一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法
本专利技术涉及药用化合物的一种晶型制备方法领域，具体涉及一种抗癌药物甲苯磺酸索拉非尼的一种晶型制备方法。
技术介绍
(对)甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate，1)，化学名为N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐，由德国Bayer公司研发，2005年获美国FDA批准。本品是首个口服多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体。1具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通道直接抑制肿瘤生长，也可以通过抑制与新生血管生成和肿瘤生长有关的VEGF酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞生长。临床用于治疗晚期肾细胞癌、无法手术切除的肝细胞癌、晚期(转移性)分化型甲状腺癌。专利WO0042012中公开了索拉非尼游离碱及其甲苯磺酸盐，WO2006034797A1和CN101065360B中首次公开了甲苯磺酸索拉非尼存在多晶型现象，并分别命名为甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ，甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅲ，甲苯磺酸索拉非尼甲醇合物，甲苯磺酸索拉非尼乙醇合物。该专利同时指出晶型Ⅰ是稳定晶型，而晶型Ⅱ是亚稳态的。但是晶型Ⅰ是由晶型Ⅱ转化而来的，形成晶型Ⅰ的条件非常复杂，形成的条件苛刻，如需要快速加热至高温200℃又缓慢降低温度至室温，如需很长析晶时间，需要很低的温度析晶等，不利于大规模生产应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供使用溶剂均毒性较小，均可工业化供应，廉价易得，对环境友好，一种生产方法简单、晶形稳定的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法。本专利技术的目的是通过以下具体技术方案实现的：按照中国专利号：CN101065360B中描述的方法制备甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ，之后把甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入另外一种醇类溶剂，析晶，分离，得到甲苯磺酸索拉非尼的一种晶型，即甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ。把甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ溶解于二甲基亚砜中溶解至溶解完全，其溶解温度为20℃～60℃，优选20℃～40℃。甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ在二甲基亚砜中溶解完全后，加入醇类有机溶剂，其所述的醇类溶剂选自异丙醇，正丙醇，正丁醇，叔丁醇或它们中两种或两种以上的组合物，可以采用任何的重量比或体积比。其中二甲基亚砜体积与甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ的质量比(毫升/克)为1:1～3:1，优选1:1～2:1。其中醇类溶剂与二甲基亚砜的体积比选自2:1～8:1，优选体积比为3:1～6:1。之后将上述混合溶液冷却析晶，析晶温度为0℃～40℃，优选0℃～20℃。本专利技术制备得到的结晶性固体经Cu靶Kɑ射线辐射，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－60°，步长0.02°，每步停留时间40S。特征吸收峰2θ值位于4.4、11.1、13.2、14.8、16.4、16.7、17.6、17.9、18.8、19.4、20.0、20.5、20.8、21.5、22.9、23.4、23.7、24.5、25.0、26.0、26.5、28.1、28.6、29.7、31.0、31.6、33.9。与CN101065360B中描述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的2θ值一致。具体的布格拉2θ角，晶面间距d见表1：表1由于该结晶方法中用到的溶剂均为ICH指导原则中列入的3类溶剂，毒性较小，同时由于这些有机溶剂均可工业化供应，因此该结晶方法具有试剂廉价易得，对环境友好，制备方法简单，产率高及晶体易于分离等优点。附图说明图1所示为本专利技术实施例1制备的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射谱图。具体实施方式实施例1N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的制备将N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲(90.3g)和乙醇(270ml)加入反应瓶中，室温搅拌，将甲苯磺酸一水合物(45.2g)溶解在134g无水乙醇中，在室温缓慢加入上述溶液，加完后室温搅拌该悬浮液1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体在45℃真空干燥得到109g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ。将3g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ加入到单口瓶中，25℃下加入3mL二甲基亚砜(DMSO)溶解至淡黄色澄清溶液，25℃搅拌下缓慢滴加异丙醇24mL,滴加完毕后几分钟内逐渐出现结晶，25℃搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，得到白色固体，45℃真空干燥7h,得到2.79g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ,收率93.0％。实施例2N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的制备将N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲(90.3g)和乙醇(270ml)加入反应瓶中，室温搅拌，将甲苯磺酸一水合物(45.2g)溶解在134g无水乙醇中，在室温缓慢加入上述溶液，加完后室温搅拌该悬浮液1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体在45℃真空干燥得到109g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ。将3g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ加入到单口瓶中，20℃下加入6mL二甲基亚砜(DMSO)溶解至淡黄色澄清溶液，20℃搅拌下缓慢滴加正丙醇24mL,滴加完毕后降温至10℃，搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼用正丙醇洗涤3次，得到类白色固体，45℃真空干燥5.5h,得到2.71g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ,收率90.0％。实施例3N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲甲苯磺酸盐晶型Ⅰ的制备将N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲(90.3g)和乙醇(270ml)加入反应瓶中，室温搅拌，将甲苯磺酸一水合物(45.2g)溶解在134g无水乙醇中，在室温缓慢加入上述溶液，加完后室温搅拌该悬浮液1小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，固体在45℃真空干燥得到109g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ。将3g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅱ加入到单口瓶中，30℃下加入6mL二甲基亚砜(DMSO)溶解至淡黄色澄清溶液，30℃搅拌下缓慢滴加正丁醇18mL,滴加完毕后降温至0℃，0℃搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼用正丁醇洗涤3次，得到白色固体，45℃真空干燥5.5h，得到2.88g甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ,收率96％。实施例4X-射线粉末衍射试验取甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ(实施例1样品，实施例2样品和实施例3样品)，以锐影(Empyrean)X-射线衍射仪测定，检测条件为：Cu靶Kɑ射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°－60°，步长0.02°，每步停留时间40S。检测依据：《中华人民共和国药典》2015年版四部0451X-射线衍射法。X-射线粉末衍射谱图见附图1，结果表明重结晶得到的晶体(实施例1样品，实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于把晶型Ⅱ的甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入醇类溶剂，析晶，分离，即得。

【技术特征摘要】
1.一种甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于把晶型Ⅱ的甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜中至溶解完全，加入醇类溶剂，析晶，分离，即得。2.根据权利要求1中所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于晶型Ⅱ甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜至溶解完全，溶解温度为20℃～60℃。3.根据权利要求1或2所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于晶型Ⅱ甲苯磺酸索拉非尼溶解于二甲基亚砜至溶解完全，溶解温度为20℃～40℃。4.根据权利要求1中所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于二甲基亚砜体积与晶型Ⅱ甲苯磺酸索拉非尼质量比，毫升/克，为1:1～3:1。5.根据权利要求1或4所述的甲苯磺酸索拉非尼晶型Ⅰ的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小光，朱少璇，王健松，鲍颖霞，陈红英，杨放，陶婵娟，杜玮炜，胡亚男，易成龙，
申请(专利权)人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，
类型：发明
国别省市：广东,44