可滴落眼科比马前列素凝胶制造技术

本发明专利技术涉及可滴落眼科凝胶，所述凝胶具有包含0.003至0.03重量％的比马前列素，＞0.2重量％的聚丙烯酸酯，0.2至10重量％的聚维酮(PVP)、葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素(CMC)或聚(乙烯醇)(PVA)，产生200至400mosml/kg的渗透压的量的等渗剂，0.05至0.4重量％的量的调节粘度的盐，调节pH到6至8的量的碱，和通常用于眼科凝胶的赋形剂的组合物，具有200至2000mPa.s范围的粘度。

Can Kebima latanoprost eye drops of gel

The invention relates to a dripping ophthalmic gel, the gel containing 0.003 to 0.03 wt% of bimatoprost, polyacrylate > 0.2 wt%, 0.2 to 10 wt% povidone (PVP), dextran, polyethylene glycol (PEG), carboxymethyl cellulose (CMC) or poly (vinyl alcohol) (PVA), infiltration of 200 to 400mosml/kg pressure amount of isotonic agent, adjusting the viscosity of 0.05 to 0.4 wt% of the amount of salt, adjusting pH to 6 to 8 of the amount of alkali, and usually composition for ophthalmic gel excipients, has a range of 200 to 2000mPa.s viscosity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可滴落眼科比马前列素凝胶专利
本专利技术涉及可滴落眼科比马前列素凝胶，其中所述凝胶具有包含以下物质的组合物：比马前列素；聚丙烯酸酯(卡波姆)；聚维酮(PVP)，葡聚糖，聚乙二醇(PEG)或聚(乙烯醇)(PVA)；等渗剂；用于调节粘度的盐；用于调节pH至6-8的碱；通常用于眼科凝胶的赋形剂和水。所述凝胶计划用作药物和用于治疗升高的眼内压(IOP)。
技术介绍
现在局部应用的前列腺素类似物是降低眼内压的最新创新药物。除了它们对IOP的强力效果以外，缺少明显的全身副作用和每天一次的给药使得前列腺素类似物迅速成为青光眼和眼压过高的一线治疗。几种试剂已经批准被配制成“经典”水性滴眼剂，其含或不含防腐剂。很明显，比马前列素在这种药物类型中在降低IOP方面显示出最大的效率，然而，在最常见报告的这组常见副作用(像结膜充血和刺激)中，比马前列素滴眼剂可能具有稍高的充血发生率。比马前列素是一种前列腺素类似物，其具有化学(IUPAC)名(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺和式I：含0.03重量％的比马前列素和0.005重量％的苯扎氯铵(防腐剂)的产品的功效显示通过尤其降低结膜充血的发生率来改善局部耐受的显著效果。EP1753434公开了包含0.005至0.02重量％的比马前列素和100ppm至250ppm的苯扎氯铵的组合物，其中所述组合物是配制用于局部给予眼睛的水性液体。改善局部耐受性并降低局部副作用的发生率的替代方法由施加不含防腐剂的滴眼剂组成。EP2598117描述了一种不含防腐剂的比马前列素0.03％溶液，其被发现与含防腐剂的比马前列素0.03％“非劣等效(non-inferiorandequivalent)”，两种产品的安全性概况相似。EP2127638和EP2178504公开了与EP2598117不同的含有比马前列素的制剂。EP2127638涉及包含PGF2α类似物的水性眼科溶液，在基本上由聚乙烯组成的容器中该溶液含有非离子型表面活性剂、稳定剂，并且基本上不含防腐剂。PGF2α类似物选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素。EP2178504公开了一种不含抗微生物防腐剂的眼科溶液，其包含作为活性物质的至少一种前列腺素和作为增溶剂的表面活性剂，其特征在于该增溶剂为聚氧乙烯-15-羟基硬脂酸酯，并且其特征在于该溶液中的前列腺素浓度在0.02和1.5g/1之间；以下前列腺素被命名：拉坦前列素，曲伏前列素，比马前列素，他氟前列素，乌诺前列酮。US2011/319487A1公开了一种眼科溶液，其活性成分包括至少一种前列腺素且不含抗微生物剂。此外，眼科溶液包含增溶剂，胶凝剂，卡波姆聚合抑制剂和共胶凝/共增溶剂，并且显示出8至20mPa*s的粘度。在此情况下，欧洲药典(Ph.Eur.)就配制局部应用的眼部药物规定：“眼部制剂是无菌的……滴眼剂可含有赋形剂，例如，以调节制剂的张力或粘度，调节或稳定pH，增加活性物质的溶解度，或稳定制剂。这些物质不会对预期的药物作用产生不利影响，或在使用的浓度下不会引起不适当的局部刺激。多剂量容器中提供的水性制剂含有合适浓度的合适抗微生物防腐剂，除非制剂本身具有足够的抗微生物性质。选择的抗微生物防腐剂必须与制剂中的其他成分相容，并且在滴眼剂使用期间必须保持有效。”
技术实现思路
本专利技术的目的是根据欧洲药典(Ph.Eur.)的规则提供可滴落的，稳定的眼科比马前列素凝胶，用于控制眼部制剂和滴眼剂的开发，配制和制造，从而与现有技术水平相比延长眼睛上的滞留时间以改善其潜在效力和局部耐受性，并且使次级效应最小化。此外，必须仅采用已经用于眼部制剂的已知成分和用于制造这种产品的标准方法。待施加于眼睛的凝胶必须具有以下性质：-为确保患者的依从性，对于凝胶正确和方便地处理是必不可少的，即，应将凝胶的粘度调节到可从市售容器或小瓶(类似于滴眼剂并与眼用软膏不同)中滴落的范围。-另一方面，由所施加的凝胶滴剂和泪膜产生的混合物的粘度应该在眼睛所耐受的范围内。因此，本专利技术的一个目的是开发制剂，目标是制备在眼部表面上具有延长的滞留时间的可滴落凝胶，其是专门为眼科中使用的活性成分比马前列素设计。新制剂考虑Ph.Eur.有关以下特性的要求：张力：足量的盐和/或中性有机物质，以调节渗透压在眼睛的耐受范围内(即，约200-400mosmol/kg)，优选的范围是270-330mosmol/kg。由于也可含有除调节渗透压之外的另一功能的盐，必须考虑它们对张力的贡献，需要用张力剂适当调节。用于调节含聚丙烯酸酯的眼科凝胶中的张力的非常合适的试剂是有机多元醇，例如甘露醇，山梨糖醇或甘油。特别优选的试剂是甘油，因为所需物质的量比甘露醇或山梨糖醇低，由于其分子量较低。甘油是液体，而甘露醇和山梨糖醇是固体。因此，该制剂含有更多的液体和水，并且更接近泪膜中的天然含量-甘油的另一个优点。粘度：聚丙烯酸酯(卡波姆)是产生凝胶粘度的主要成分。根据本专利技术，可以使用任何市售类型的聚丙烯酸酯(卡波姆型)。选择分子量在1，000,000和4,000,000之间的水溶性类型是有用的，在具体情况下它们是卡波姆934，934P，940，941，951，954，974，974P，980，981(参见H.P.Fiedler，《制药，化妆品及相关领域的赋形剂词汇》(LexikonderHilfsstoffefürPharmazie，KosmetikundangrenzendeGebiete)，第三版，1989，CantorAulendorf编，标字：聚丙烯酸，卡波普(Carbopol))。由于就粘度而言的卡波姆制剂对无机和有机来源的离子化合物敏感，必须找到适合于稳定“凝胶结构”并防止凝胶中沉淀的聚合物载体。加入作为载体的第二种聚合物(参见例如，EP0562445)以在所需粘度(200-2000mpa·s；BrookfieldRVDV-II粘度计，用SSA27/13R，转子SC4-27，100rpm，25℃)范围内改善稳定性和易处理性。合适的第二聚合物是聚维酮(PVP)，葡聚糖或聚乙二醇(PEG)或羧甲基纤维素(CMC)或聚(乙烯醇)(PVA)；最优选的是聚(乙烯醇)(PVA)和聚维酮(PVP)。粘度调整：此外，必须调整产品的粘度，使其能够用填充滴眼剂的常规的标准器具填充到常规的塑料瓶中。尽管基本上任何一价盐都能达到此目的，但优选使用乙酸钠来相应地调节制剂的粘度(因为该化合物是卡波姆中的合成杂质)。此外，制造含有第二种聚合物的卡波姆凝胶的证据表明，固定量的乙酸钠不能持续产生任何市售卡波姆批次所指定的粘度。这个观察结果归因于不可避免的卡波姆粘度的批间差异，尽管卡波姆原料符合规格。调整或稳定pH：氢氧化钠，氢氧化钾或有机碱的溶液适用于将pH调节至眼睛所耐受的范围内(pH约6至8，优选pH7.3)。最优选的有机碱是氨基丁三醇(trometamol)(三(羟甲基)-氨基甲烷)，因为它是一种非离子型化合物，其不会通过干扰聚丙烯酸酯凝胶结构而影响粘度。增溶剂(增加活性物质的溶解度)：尽管比马前列素的溶解度比一些其他前列腺素类似物的溶解度更好，但合适的增溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可滴落眼科凝胶，所述凝胶包含1)0.003至0.03重量％的量的比马前列素。2a)＞0.2重量％的量的聚丙烯酸酯，2b)0.2至10.0重量％的聚维酮、葡聚糖、聚乙二醇、羧甲基纤维素或聚(乙烯醇)，3)产生200至400mosml/kg，优选270至330mosmol/kg的渗透压的量的等渗剂，4)0.05至0.4重量％的量的调节粘度的盐，5)调节pH到6至8，优选pH 7.3的量的碱，6)通常用于眼科凝胶的赋形剂，和7)水，并且具有200至2000mpa·s范围的粘度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.09 EP 15171233.81.一种可滴落眼科凝胶，所述凝胶包含1)0.003至0.03重量％的量的比马前列素。2a)＞0.2重量％的量的聚丙烯酸酯，2b)0.2至10.0重量％的聚维酮、葡聚糖、聚乙二醇、羧甲基纤维素或聚(乙烯醇)，3)产生200至400mosml/kg，优选270至330mosmol/kg的渗透压的量的等渗剂，4)0.05至0.4重量％的量的调节粘度的盐，5)调节pH到6至8，优选pH7.3的量的碱，6)通常用于眼科凝胶的赋形剂，和7)水，并且具有200至2000mpa·s范围的粘度。2.如权利要求1所述的可滴落眼科凝胶，其特征在于，聚丙烯酸酯的量在＞0.2重量％至3.0重量％的范围内，优选在＞0.2重量％至0.7重量％的范围内。3.如权利要求1或2所述的可滴落眼科凝胶，其特征在于，聚维酮的量在＞0.8重量％至10重量％，优选＞2.5重量％至10重量％的范围内。4.如权利要求1-3所述的凝胶，其特征在于，比马前列素的量小于0.01重量％，优选小...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·波尔泽，PP·艾伦纳，J·森奇，
申请(专利权)人：麦德保杰特医药发展和贸易有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE