一种喹唑啉‑7‑醚化合物及其有关物质的检测方法技术

本发明专利技术属于化学分析领域，尤其涉及一种喹唑啉‑7‑醚化合物及其有关物质的检测方法，包括以下步骤：采用高效液相色谱法对合成喹唑啉‑7‑醚化合物待测样品进行含量检测，分别得到待测样品中喹唑啉‑7‑醚化合物及其有关物质的含量；所述喹唑啉‑7‑醚化合物具有式(I)结构；所述喹唑啉‑7‑醚化合物有关物质包括具有式(II)～(IV)结构化合物中的一种或多种；所述高效液相色谱法检测过程中采用的流动相为乙酸铵‑磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈。本发明专利技术采用乙酸铵‑磷酸缓冲溶液‑甲醇‑乙腈洗脱体系，利于喹唑啉‑7‑醚化合物和其他有关物质的检出。

A detection method of quinazoline 7 ether compounds and related substances

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测方法
本专利技术属于化学分析领域，尤其涉及一种喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测方法。
技术介绍
喹唑啉-7-醚化合物，化学名为(E)-4-(3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)(3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲氧基)-喹唑啉，其结构如下式所示：喹唑啉-7-醚化合物为阿法替尼(afatinib)经结构修饰后的新化合物，临床前药效学显示较强活性。2013年7月美国FDA批准喹唑啉-7-醚化合物药物制品用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCL)患者的治疗。喹唑啉-7-醚化合物在合成过程中会不可避免的产生中间体及及副反应产物，这些与喹唑啉-7-醚化合物结构类似的中间体及副反应产物被称为喹唑啉-7-醚化合物有关物质。目前已知的主要有关物质为杂质A、杂质B和杂质C，结构式如下：喹唑啉-7-醚化合物药物制品使用时对其中含有的喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质含量做出了严格限制，因此，在合成喹唑啉-7-醚化合物后需要进行有关物质含量的检测，以期达到标准要求。目前，使用最为广泛的化合物定量检测方法是色谱法，但由于喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的结构相似度高，导致喹唑啉-7-醚化合物和其有关物质在色谱检测过程中的色谱峰分离度较低，从而造成现有色谱检测法难以用于喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测方法，本专利技术提供方法能够使喹唑啉-7-醚化合物和其有关物质在色谱检测过程中具有较高的分离度，可用于喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测。本专利技术提供了一种喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测方法，包括以下步骤：a)、采用高效液相色谱法对合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品进行含量检测，分别得到待测样品中喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的含量；所述喹唑啉-7-醚化合物具有式(I)结构：所述喹唑啉-7-醚化合物有关物质包括具有式(II)～式(IV)结构化合物中的一种或多种：所述高效液相色谱法检测过程中采用的流动相为乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈。优选的，所述高效液相色谱法检测过程中采用的洗脱方式为梯度洗脱。优选的，所述梯度洗脱的洗脱程序设置为：初始时，乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈的体积比为55：30：15；15min时，乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈的体积比为44：56：0；20min时，乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈的体积比为35：65：0；25min时，乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈的体积比为10：90：0。优选的，所述乙酸铵-磷酸缓冲溶液中乙酸铵的浓度为5～20mmol/L。优选的，所述乙酸铵-磷酸缓冲溶液的pH值为4～6。优选的，所述高效液相色谱法检测过程中采用的色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱。优选的，所述高效液相色谱法检测过程中采用的检测波长为253nm。优选的，所述高效液相色谱法检测过程中采用的流动相流速为0.9～1.1mL/min。优选的，所述高效液相色谱法检测过程中采用的检测柱温为25～35℃。优选的，所述合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品中式(II)结构化合物的含量为0.1～0.3wt％；所述合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品中式(III)结构化合物的含量为0.01～0.1wt％；所述合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品中式(IV)结构化合物的含量为0.01～0.1wt％与现有技术相比，本专利技术提供了一种喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测方法。本专利技术提供的检测方法包括以下步骤：a)、采用高效液相色谱法对合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品进行含量检测，分别得到待测样品中喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的含量；所述喹唑啉-7-醚化合物具有式(I)结构；所述喹唑啉-7-醚化合物有关物质包括具有式(II)～式(IV)结构化合物中的一种或多种；所述高效液相色谱法检测过程中采用的流动相为乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈。本专利技术采用乙酸铵-磷酸缓冲溶液-甲醇-乙腈洗脱体系，使得喹唑啉-7-醚化合物的色谱峰可以和其他有关物质峰分离度更高，且峰型对称性较高，利于有关物质的检出。实验结果表明，本专利技术提的检测方法具有较高系统适应性，同时在专属性、定量限、检测限、线性范围以及重复性上都表现出无可比拟的优势，具有较高的精密度。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。图1是本专利技术实施例2提供的空白溶剂液相色谱图；图2是本专利技术实施例2提供的系统适用性试验分离度溶液的液相色谱图；图3是本专利技术实施例6提供的喹唑啉-7-醚化合物及有关物质对照品溶液的液相色谱图；图4本专利技术实施例7提供的杂质A紫外吸收光谱图；图5本专利技术实施例7提供的杂质B紫外吸收光谱图；图6本专利技术实施例7提供的杂质C紫外吸收光谱图；图7本专利技术实施例7提供的喹唑啉-7-醚紫外吸收光谱图。具体实施方式下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。在本专利技术中，所述结构是指结构式。本专利技术提供了一种喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测方法，包括以下步骤：a)、采用高效液相色谱法对合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品进行含量检测，分别得到待测样品中喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的含量；所述喹唑啉-7-醚化合物具有式(I)结构：所述喹唑啉-7-醚化合物有关物质包括具有式(II)～式(IV)结构化合物中的一种或多种：所述高效液相色谱法检测过程中采用的流动相为乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈。在本专利技术提供的检测方法中，采用高效液相色谱法对所述待测样品溶液中的喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质进行含量检测，该过程具体包括：a1)、将合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品与溶剂混合，得到待测样品溶液；a2)、对所述待测样品溶液进行高效液相色谱检测，分别得到喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的色谱峰面积；a3)、根据得到的喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的色谱峰面积计算出待测样品中喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的含量。在本专利技术提供的上述检测过程中，首先将合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品与溶剂混合。在本专利技术中，所述合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品的主要成分为具有式(I)结构的喹唑啉-7-醚化合物，杂质成分为具有式(II)～式(IV)结构化合物中的一种或多种。在本专利技术提供的一个实施例中，所述合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品中式(II)结构化合物的含量为0.1～0.3wt％；在本专利技术提供的另一个实施例中，所述合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品中式(II)结构化合物的含量为0.15～0.17wt％。在本专利技术提供的一个实施例中，所述合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹唑啉‑7‑醚化合物及其有关物质的检测方法，包括以下步骤：a)、采用高效液相色谱法对合成喹唑啉‑7‑醚化合物待测样品进行含量检测，分别得到待测样品中喹唑啉‑7‑醚化合物及其有关物质的含量；所述喹唑啉‑7‑醚化合物具有式(I)结构：

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的检测方法，包括以下步骤：a)、采用高效液相色谱法对合成喹唑啉-7-醚化合物待测样品进行含量检测，分别得到待测样品中喹唑啉-7-醚化合物及其有关物质的含量；所述喹唑啉-7-醚化合物具有式(I)结构：所述喹唑啉-7-醚化合物有关物质包括具有式(II)～式(IV)结构化合物中的一种或多种：所述高效液相色谱法检测过程中采用的流动相为乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱法检测过程中采用的洗脱方式为梯度洗脱。3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱的洗脱程序设置为：初始时，乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈的体积比为55：30：15；15min时，乙酸铵-磷酸缓冲溶液、甲醇和乙腈的体积比为44：56：0；20min时，乙酸铵-磷酸缓冲溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧伟，陈保来，仲艳，刘永友，李家春，郭庆明，王振中，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32