本发明专利技术涉及一种用于在受试者体内预防和治疗Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的方法和组合物。所述组合物含有ＩｇＧ－Ｆｃ融合蛋白，其中，该融合蛋白含有ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１突变体或者ｅｘｅｎｄｉｎ－４。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及糖尿病的预防和治疗。具体地，本专利技术提供一种用于 治疗哺乳动物i型和ii型糖尿病的组合物及其制备方法。所述组合物含有GLP-l或Ex4融合蛋白。
技术介绍
糖尿病是造成人类死亡的主要病因，仅在北美就有超过2000万的 患者而全球大约有2亿患者(美国糖尿病协会www.diabetes.org;加拿大糖尿病协会www.diabctes.ca ; 世界卫生组织 www.who.int.biabetes )。 I型糖尿病和II型糖尿病是糖尿病的两种主要 形式。这两种糖尿病都以(3-细胞的质量减少及其功能的降低为特点。I型糖尿病(又称青少年糖尿病)是一种通常在低龄时形成的复杂的 T-细月包依赖自身免疫性疾病(Juneja and Palmer, Autoimmunity. 1999; 29(1): 65-83 )。 I型糖尿病是由胰岛(3-细胞的免疫性破坏造成伴随相应的 胰岛素缺乏和对外源性胰岛素的依赖。单核细胞对胰腺内分泌细胞及 组织的病灶性侵润以及功能性(3-细胞质量的显著减少是诊断该疾病的 组织病理学的特点，但是就这些损伤的程度而言个体间差异显著。自 身免疫性破坏使得T-细胞侵润到胰岛(islets of Langerhans),结果出现[3-细胞的凋亡(Lee等人，Mol Genet Metab. 2004; 83(1-2): 82-92; Mandr叩-Poulsen, Biochem Pharmacol. 2003;66(8): 1433-1440; Sesti, Ann Med. 2002, 34(6) 444-450; Mathis等人，Nature. 2001; 414(6865) 792-798 )。为研究糖尿病潜在的分子机制，已经建立了动物模型。例如， 用链脲霉素(streptozotocin) (STZ)诱导的胰岛素缺乏性的大鼠或小鼠模拟在糖尿病患者体内可见的T-细胞介导的炎症和胰岛p-细胞的破坏。此 外，非肥胖糖尿病(NOD)的小鼠是另一个研究自身免疫性疾病的模 型，其中胰岛-抗原活性T-细胞浸润胰岛并杀死胰岛P-细胞，并且/或者 引发炎症过程导致胰岛f3-细胞的死亡(Anderson and Bluestone, Annu Rev Immunol. 2005; 23: 447-485)。胰岛素疗法是干预J型糖尿病的主要手段。虽然胰腺的胰岛移植 是一个有效的治疗方法(Shapiro等人，N Engl J Med. 2000; 343(4): 230-238)，但由于人类胰岛来源有限而大大受限。另外，胰岛移植患者 要终生使用免疫抑制剂。尽管胰岛素疗法运用于多数I型糖尿病患者， 但胰岛素不能根治糖尿病，这是由于胰岛素很难将血糖水平维持在一 个狭窄的生理范围内并且其既无法中止糖尿病的发展也不能阻止严重 的糖尿病并发症的出现。II型糖尿病是一种通常在成人期诊断的多基因功能失常，其以引起 高血糖症的三个主要异常为特点1)外周胰岛素抵抗、2)肝糖原的 过量生成、3)胰腺(3-细胞功能障碍。胰岛素抵抗是指外周组织主要是 骨骼肌细胞对胰岛素的反应降低，导致葡萄糖运输到这些组织的障碍 (Kahn and Goldfme， J Diabetes Complications. 1993; 7(2): 92-105; Weyer 等人.，J Clin Invest. 1999;104(6):787-794)。胰岛素抵抗同样可以发生在 肝脏，致使在肝脏中胰岛素不能有效地抑制肝脏葡萄糖的生成(Kahn 和Goldfme, J Diabetes Complications. 1993; 7(2): 92-105; Lam等人，Am. J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 283(4): E682-E691)。此夕卜，胰脏的胰 高血糖素的过量分泌也是造成肝糖原不成比例地过量生成的 一 个主要 原因(Unger and Orci, Arch Intern Med. 1977; 137(4): 482-491)。胰岛素抵 抗的结果是机体对胰岛素的需求增加。在胰岛素抵抗的早期阶段，通过增加胰岛素分泌引起胰腺内(3-细胞质量增加的代偿机制这些患者的血糖水平仍然可维持在正常范围内(Bonner-Weir, Trends Endocrinol Metab. 2000; 11(9): 375-378; Bonner-Weir, Endocrinology. 2000, 141(6): 1926- 1929)。许多研究表明，如果能维持胰腺p-细胞的代偿功能，胰岛 素抵抗本身还不足以激发糖尿病的发作(Weyer等人，Diabetes. 1999; 48(11): 2197-2203 )。但胰岛素抵抗长时间不予纠正并变得严重，对胰 岛素的过度需求导致P-细胞衰竭，胰岛素分泌减少，并出现空腹高血糖 症状和明显的净唐尿病(DeFronzo， Diabetes. 1988; 37(6): 667-687; Kahn 等人，J Nutr. 2001; 131(2): 354S-360S; Weyer等人，J Clin Invest. 1999; 104(6): 787-794)。肥胖型胰岛素抵抗db/db小鼠是重症H型糖尿病的动物 才莫型。这些小鼠瘦素信号途径(leptin signaling)缺陷(Herberg和Coleman， Metabolism. 1977; 26(1): 59-99; Chen等人，Cel. 1996; 84(3): 491-495)。II型糖尿病的常规治疗包括节食和锻炼以及使用磺基脲 (sulphonylureas)、甲福明二甲双胍和胰岛素进行药物性干预。但在大多 数患者中这些治疗通常都无法阻止血糖控制的长期下降和P-细胞的功 能紊乱(Matthews等人，Dmbet Med. 1998， 15(4): 297-303; Turner等人, JAMA. 1999; 281(21): 2005-2012)临床上针对II型糖尿病所采用的阶梯 式的治疗方法最终也无法维持血糖平衡，对于大多数患者，从节食和 锻炼到单因素药物治疗、从联合治疗最终到胰岛素治疗成为不可避免 的过程(Tumer等人，JAMA. 1999; 281(21): 2005-2012; Gench， Eur J ClmInvest 2002; 32 Suppl 3: 46-53)。上述治疗既不能阻止II型糖尿病的 进展又无法预防与该疾病相关的长期并发症，这可能是上述途径针对 的是症状(即，高血糖症)而不是lI型糖尿病的病因的结果(Gench， FAir J Clin Invest 2002; 32 Suppl 3: 46-53)。胰高血糖素类肽-l(GLP-l,7-36氨基化合物)是一种促胰岛素分 泌激素(insulmotropic hormone) (Brubaker and Dmcker, Endocrinology. 2004; 145(6): 2653-2659; Perfetti和Merkel， Eur J Endocrinol. 2000; 143(6): 717-725; Hol本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有与ＩｇＧ多肽融合的ＧＬＰ－１多肽或其衍生物的异源性融合蛋白，其中所述的ＩｇＧ不是ＩｇＧ４。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：王庆华，杰拉尔德J普鲁德霍姆，莫汗库马尔，
申请(专利权)人：王庆华，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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