本发明专利技术提供了新的在体内作为ＶＰＡＣ２受体激动剂的肽。这些胰岛素促分泌的多肽显示出当葡萄糖攻击时比对照更为降低体内的血糖。本发明专利技术的多肽在制剂中也是稳定的并且具有长的半衰期。该本发明专利技术的肽为具有降低的内源胰岛素分泌，尤其是Ⅱ型糖尿病的患者提供了一种新的治疗方案。具体地，本发明专利技术是一种选自ＶＰＡＣ２相关多肽或其功能性等价物的特异性组的多肽。本发明专利技术也提供了治疗哺乳动物代谢疾病的方法，包括将治疗有效量的胰岛素促分泌肽给药于所述哺乳动物。本发明专利技术也公开了制备本发明专利技术多肽的方法，包括重组的和合成的两种。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
垂体腺普酸环化酶激活肽(PACAP) 受体(VPAC2)激动剂及其药物使用方法本申请要求享受于2002年7月12曰申请的美国临时申请 No.60/395，738的优先权，其内容被全部引入作为参考。专利
本专利技术涉及新鉴定的多肽以及此多肽用于治疗目的的用途。更具 体地，本专利技术的多肽可以以依赖于葡萄糖的方式刺激胰腺P -细胞释放 胰烏素，从而为受代谢失调诸如糖尿病或削弱的葡萄糖耐量-一种前糖 尿病状态的病症困扰的个体提供一种治疗的选择方案。专利技术背景糖尿病的特征是具有削弱的葡萄糖代谢作用，其在高糖尿病患者 中显示为血糖水平升高.依据下述的缺陷将糖尿病分为两个主要的 组I型糖尿病，或胰烏素依赖型糖尿病(1DDM)，当患者的胰腺缺 少生产胰烏素的P-细胞时产生，以及H型糖尿病，或非胰岛素依赖型 糖尿病(NIDDM)，其患者具有削弱的P-细胞功能和改变的胰岛素作 用。目前l型糖尿病患者用胰烏素来进行治疗，而大多数的II型糖尿 病患者用刺激P-细胞功能的药物或增强病人对胰岛素的组织敏感性的 药物进行治疗。几乎一半的II型糖尿病患者受试者随着时间丧失了对 这些药物的应答，然后必须寄予胰乌素疗法。目前用于治疗II型糖尿 病的药物描述在下文中.a-葡糖苷酶抑制剂(例如Precose⑧、VogliboseTM和Miglitol )其 通过延迟内脏对葡萄糖的吸收而降低餐后葡萄糖的移动，这些药物是 安全的并且为轻度糖尿病患者提供了治疗，然而，文献中已经报道了 对胃肠道的副作用。胰岛素敏化刑是增强身体对胰乌素应答的药物.噻唑烷二稱类化 合物诸如AvandiaTM ( rosiglitazone)和ActosTM激活过氧化物酶体增 殖剂-激活的受体(PPAR) Y亚型并调节尚没有被较好描述的一组基因的活性。RezulinTM (troglitazone)是此类型中的第一个药物，其因 为增加了肝脏的酶水平和药物诱导的肝脏毒性而被人们所摒弃了。对 肝的这些影响在使用AvandiaTM和ActosTM的患者中没有成为显著的 问题，即使如此，建议在治疗的第一年每两个月进行一次肝脏酶测定 且此后定期地进行.AvandiaTM和ActosTM好像与水肿和浮肺相关联。 AvandiaTM不与胰烏素一起使用，因为这样会导致充血性心力衰竭。另 一种可能的副作用是体重增加.胰乌素促泌剂(例如，磺酰脲类(SFlIs)及其它通过ATP-依赖型 K+通道起作用的药物)是目前另一种类型用于治疗II型糖尿病的药 物.SFUs是用于具有轻中度禁食糖血症的II型糖尿病患者的标准疗 法.SFUs具有包括可能诱导低血糖、体重增加和高的初级和次级失敗 在内的局限性。10 ~ 20°/。的最初被治疗的患者未能显示显著的治疗效 果(初级失敗)。次级失敗表现为另外的20-30%的患者在使用6个月 后对SFU丧失了治疗效果，在治疗5-7年后具有50。/。SFU应答者的胰 乌素疗法是人们所需要的(Scheen等，Diabetes Res. Clin. Pract. 6:533國543，1989 )。GlucophageTM ( metformin HC1)是一种通过减少肝葡萄糖排出量 并增加外围葡萄糖吸收和利用来降低血糖的双缩胍，该药物对于降低轻度和中度受影响的受试者的血糖是有效的并且不具有体重增加或可 能诱导低血糖的副作用。然而，GlucophageTM具有大量的副作用包括 胃肠道紊乱和乳酸酸中毒。GlucophageTM被禁忌用于年龄超过70岁的 糖尿病患者并且损伤受试者的肾的或肝的功能.最后，GhicophageTM 具有与SFUs相同的初级和次级失败率'胰岛素冶疗在餐后和锻炼后进行，并且内服不能充分地控制血 糖。这些治疗具有如下的缺点，即其是可注射的，其可能产生低血糖， 并且其导致体重增加.由于目前治疗方法具有的问题，需要新的治疗II型糖尿病的治疗 方法。尤其是，维持正常(依赖于葡萄糖的)胰岛素分泌的治疗方法 是需要的，这些新药应该具有以下特性依赖于葡萄糖来促进胰岛素 的分泌(即，仅仅在增加血糖的情况下产生胰岛素分泌)；低的初级 和次级失敗率；以及保持小岛细胞功能.此处公开的开发新治疗方法 的策略基于环腺苷一磷酸(eAMP )信号机制以及其对胰岛素分泌的影响。环化AMP是胰烏素分泌过程的主要调节因子.此信号分子的增加 促进了激活蛋白激酶A途径后k+通道的闭合，K+通道的闭合导致细胞 去极化以及随后的Ca—通道的打开，其反过来导致胰岛素颗粒的胞吐 作用。其在缺少低葡萄糖浓度的情况下对胰岛素分泌的发生基本上没 有任何影响(Weinhaus等,Diabetes 47:1426-1435,1998),促泌剂类 垂体腺苷酸环化酶激活肽("PACAP")以及GLP-1 (胰高血糖素样 肽1)以依赖于葡萄糖的方式利用cAMP系统来调节胰乌素的分泌(Komatsu等，Diabetes 46:1928國1938，1997; Filipsson等，Diabetes 50:1959-1969,2001; Drucker， Endocrinology 142:521-527,2001 )。通 过增加cAMP进行作用的胰鸟素促泌剂诸如GLP-1和PACAP除了增 强胰岛素释放外也能够增强胰岛素的合成(Skoglund等，Diabetes 49:1156-1164,2000; Borboni等，Endocrinology 140:5530-5537,1999 )。 PACAP是一种由胰腺P-细胞进行葡萄糖-依赖性胰岛素分泌的有 效刺激物，三种不同的PACAP受体类型(PAC1， VPAC1和VPAC2) 已被描述(Harmar等，Pharmacol. Reviews 50:265-270,1998; Vaudry 等，Pharmacol. Reviews 52:269-324,2000) ft PACAP没有受体选择性， 三种受体具有类似的活性和效力。PAC1主要在CNS中，而VPAC1 和VPAC2则更广泛地分布.VPAC1位于CNS以及肝脏、肺脏和肠中。 VPAC2位于CNS、胰腺、骨骼肌、心脏、肾脏、脂肪组织、睾丸以及 胃中.最近的研究表明VPAC2负责由P-细胞分泌胰烏素(Inagaki等， Proc， Natl. Acad. Sci. USA 91:2679-2683,1994; Tsutsumi等，Diabetes 51:1453-1460,2002) 。 PACAP的促胰烏素作用是受CTP结合蛋白Gs 调节的.胞内cAMP的累积随后激活了增加的P-细胞中的非选 择性阳离子通道，以及促进了含有胰乌素的分泌颗粒的胞吐作用.PACAP是那些通过cAMP-介导的信号转导途径发挥作用的新陈 代谢、神经内分泌以及神经介质肽类激素的超家族的新成员(Arimura， Regul. Peptides 37:287-303,1992 )。生物学活性肽由生物 合成前体释放为两种分子形式，具有酰胺化的羧基末端的38-氨基酸肽(PACAP-38 )和/或27-氨基酸肽(PACAP-27) ( Arimura,如上文所 述).两种形式肽的最高浓度被发现存在于脑和睾丸中(Arimura，如上文所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯｓ：１至１５２及其功能性等价片段、衍生物和变体的多肽。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：WA弗罗兰德，DN克尔纳，ML杜马斯，潘晓群，J惠兰，王有章，王炜，
申请(专利权)人：拜尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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