改良神经传导速度的方法和组合物技术

本发明专利技术提供有效治疗受损神经信号传导的方法和组合物。描述了包含选择性AT2受体拮抗剂作为活性药剂的组合物和涉及改善神经信号传导或逆转受损神经信号传导的使用方法。

Methods and compositions for improving the nerve conduction velocity

The present invention provides a method and a composition for effective treatment of damaged nerve signal conduction. A composition containing selective AT2 receptor antagonist as an active agent is described, and a method for improving nerve signal transduction or reversing impaired nerve signal transduction is described.

【技术实现步骤摘要】
改良神经传导速度的方法和组合物
本专利技术一般涉及应用选择性血管紧张素II2型(AT2)受体拮抗剂以在对象中提高神经信号传导或逆转受损神经传导速度，和涉及受损神经信号传导病症的治疗或预防。技术背景神经信号传导速度或神经传导速度(NCV)是所有神经信号传输的特性。NCV是神经冲动(信号)沿着神经或神经纤维运行的速率。通常以米每秒(m/s)测量。受损NCV一般是神经损伤的结果。NCV通常涉及神经病，包含例如，周围神经病，腕管综合征、尺骨神经病、格-巴二氏综合征(Guillain-BarréSyndrome)、面肌营养不良和椎间盘突出(herneation)。受损神经传导速度能造成反射反应减少和外周感觉改变，包含感觉异常和一些情况中的疼痛。外周神经中神经传导速度的测量在矫形外科手术、神经学和其他医学分支方面早就是有价值的诊断工具。速度减少，振幅波动或异常波型指示神经损伤。所述研究也可以用于指示异常情况的发展或发生。因此，所述研究可用于在神经永久损伤发生前采取预防校正措施。尽管没有治疗神经传导速度短暂损伤的必要，急性或慢性损伤需要治疗。目前，试图通过确定损伤病因和若有可用治疗，则治疗病因来治疗损伤症状。然而，一些疾病或紊乱中，例如一些神经病，对治疗潜在疾病或紊乱没有可用治疗。需要改善NCV或缓解其症状的治疗并且所述治疗能帮助预防进一步神经变性或其他并发症。例如，在糖尿病患者中，足部缺血和感染是严重并且甚至危及生命的事件。已经鉴定出糖尿病足部溃疡的最常见病因途径是神经病(感觉缺失)、畸形(例如，跖骨头突起)和创伤(例如由不合适的鞋造成)的组合。外周神经病加上感觉损伤使脚易受创伤、溃疡和感染。糖尿病性神经病变损伤依赖于健康C纤维疼痛感受器功能的神经轴突反射。所述神经性病症也还包含糖尿病性神经病变足中压力情况(例如损伤或炎症)下出现的血管舒张反应。此损伤可以部分解释尽管下肢血管重生成功，为什么糖尿病性神经病变足中的一些溃疡缓慢愈合或根本不能愈合。显然，改善NCV的治疗能缓解引起有害损伤发展的神经性病症。但是，尽管关键作用神经病变可以在有害衰弱情况发展中起作用，神经病是最难治疗的病症之一。发现血管紧张素II1型(AT1)受体拮抗剂在糖尿病大鼠中逆转受损神经传导速度(WO93/20816)。不幸的是，已知AT1受体拮抗剂有其他生物学效果，特别是作为抗高血压药。用AT1受体拮抗剂治疗受损NCV因此能引起非预期或甚至是排斥性副作用。需要其他更多选择性或替代治疗用于受损神经传导速度而没有其他生物学效果。近期发现选择性AT2受体拮抗剂在治疗神经性疼痛中有镇痛作用(WO2006/066361)，特别是在疼痛性糖尿病神经病变(PDN)中。但是不是所有与受损神经传导速度相关的神经性病症都造成神经性疼痛。一些病例中，神经性病症的第一症状是感觉异常，可以与疼痛有关或无关。另外，NCV测量的技术现在在更恶性症状和病症开始前，辅助早期检测受损或次优的神经信号传导速度。因此作为早期诊断受损NCV的结果，在一些对象中需要提高或增加神经传导速度。令人惊讶的是，本专利技术发现给予选择性AT2受体拮抗剂能提高或增加神经传导速度。的确，AT2受体拮抗剂能用于使受损神经传导速度恢复到正常水平，其能缓解症状，例如减少反射反应和改变外周感觉，包含感觉异常，和阻止进一步神经损伤，可以预防神经疼痛的发展和受损神经传导速度造成的进一步损伤。专利技术概述本专利技术包含使用选择性AT2受体拮抗剂以增加或提高对象神经传导速度的方法。一种特定方法是治疗需要增加神经传导速度(NCV)的对象的方法，所述方法包含提供对象含有有效量AT2受体拮抗剂的组合物以增加对象的NCV。另一种方法是逆转受损NCV的方法，所述方法包含提供对象含有有效量AT2受体拮抗剂的组合物以逆转对象的NCV。还公开了AT2受体拮抗剂在药物制备中的应用以治疗需要增加神经传导速度(NCV)或逆转受损NCV的对象在一个特定的实施方式中，所述方法包含使用有效量的至少一种AT2受体拮抗剂以制备实现增加NCV或逆转NCV的药物组合物。使用AT2受体拮抗剂的公开方法包含治疗涉及受损神经传导速度的病症或疾病的方法，或所述病症或疾病的治疗能从增加的NCV中获益。在一个特定的实施方式中，公开的方法是治疗无论是获得性神经病还是先天性神经病的方案的一部分。还公开了使用AT2受体拮抗剂以治疗需要增加神经传导速度(NCV)或逆转损伤NCV的对象。在特定实施方式中，对象有神经性病症，特别是糖尿病性神经病。在优选的特定实施方式中，对象有神经性病症，但不是疼痛性神经病症。附图简要说明下列附图构成本说明书的一部分并纳入其中以进一步说明本专利技术的某些方面。可参照这些附图中的一幅或者多幅并结合本文所示专利技术详述来更好地理解本专利技术。图1是糖尿病和1.043mg/kg口服剂量水平的化合物1对(A)坐骨运动神经传导速度(MNCV)和(B)隐感觉神经传导速度(SNCV)持续14天的效果的图示。数据为均值±SEM。***,P<0.001,<0.01对比非糖尿病对照组；###,P<0.001治疗效果对比糖尿病对照组。图2是用化合物1以≤1.043mg/kg口服剂量水平治疗的糖尿病大鼠中校正运动及感觉神经传导速度缺陷的剂量反应曲线的图示。数据是平均值±SEM，曲线是最佳拟合的S形。图3是糖尿病和1.043mg/kg口服剂量水平的化合物1对(A)坐骨运动神经传导速度(MNCV)和(B)隐感觉神经传导速度(SNCV)持续1、3、7、14和28天的效果的图示。数据为均值+SEM。***,P<0.001对比非糖尿病对照组；###,#P<0.001,<0.05治疗效果对比糖尿病对照组。图4是糖尿病和1.043mg/kg口服剂量水平的化合物1对行为测量(A)触诱发异常性疼痛(tactileallodynia)和(B)热痛觉过敏持续1、3、7、14和28天的效果的图示。数据为均值+SEM。***,P<0.001对比非糖尿病对照组；###,P<0.001治疗效果对比糖尿病对照组。图5是糖尿病和1.043mg/kg口服剂量水平的化合物1对行为测量(A)触诱发异常性疼痛和(B)热痛觉过敏的效果的图示，显示用药前和用药后治疗值以及配对t统计。数据为均值+SEM。###,##P<0.001,<0.01治疗效果对比之前(配对学生t检验)。专利技术详述下列特定实施方式和实施例的详细描述以举例说明方式提供，但不构成限制。除非显示不当或另有说明，在本说明书中术语“一个”和“一种”指一个或多个、一种或多种，术语“或者”指和/或。“包含”指包括但不限于词语“包含”后的列举。因此，使用术语“包含”指所列元素是必须的或强制的，但是其他元素是可选的，并且可以显示或可以不显示。“由…组成”指包括但限于词组“由…组成”中的列举。因此，词组“由…组成”指所列元素是必须的或强制的，并且没有其他元素出现。“基本由…组成”指在词组中所列举的任何元素，但是限于其他不干扰或有助于本文特定列举元素的活性或作用的元素。因此，词组“基本由…组成”指所列举元素是必须的或强制的，但是其他元素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗需要改善神经传导速度(NCV)的对象的方法，所述方法包含提供对象含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

【技术特征摘要】
2010.01.19 US 61/296,3751.一种治疗需要改善神经传导速度(NCV)的对象的方法，所述方法包含提供对象含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物：其中：R1和R2独立选自氢、苯基、苄基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂芳基，前提是R1和R2不都是氢；R4选自羧酸、硫酸、磷酸、磺酰胺、磷酰胺和酰胺；X选自CH、N、O和S，前提是当X是O或S时，缺失R1和R2之一；Y选自S、O和N-R3，其中R3选自氢、C1-6烷基、芳基、-C1-C4烷基芳基、-OH或-NH2；G是5或6元芳族、杂环或杂芳环，选自：其中，符号“*”指示融合环A和G之间共有的键；R5选自氢、C1-C6烷基、苯基和C1-C6烷氧基，R6和R8独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苄基氨基、联苯基、联苯氧基、萘基和萘氧基；前提是R6和R8不都是氢；和R7选自苯基、苄基、联苯基、联苯基甲基、萘基和萘基甲基；其中可选取代每个烷基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、芳基烷基、芳基烷氧基和杂芳基；所述化合物或其药学上可接受的盐的量有效改善对象的NCV。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1和R2都是苯基。3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，所述R4是羧酸。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述X是CH。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述Y是氧。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述G是7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述R6是可选取代的苯氧基或可选取代的苄氧基。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述R6是苄氧基。9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述R8是氢，可选取代的C1-C6烷基或可选取代的C1-C6烷氧基。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述R8是甲氧基。11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述R5是氢。12.如权利要求6或11所述的方法，其特征在于，所述R7是可选取代的苄基，可选取代的联苯基甲基和可选取代的萘基甲基。13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述R7是可选取代的苄基。14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(II)化合物：其中，R1,R2,R6,R8和X如式(I)定义。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(IIA)化合物：其中，R1、R2、R6、R8和X如式(I)定义。16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是2-(二苯基乙酰基)-5-苄氧基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸。17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是S-2(二苯基乙酰基)-5-苄氧基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(化合物1)。18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(III)化合物：其中，R1、R2、R5、R7和X如式(I)定义。19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是式(IIIA)化合物：特别是式(IIIA)化合物:其中，R1、R2、R5、R7和X如式(III)定义。20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是1-[[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-二苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸或1-[[4-(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-二苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸。21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是S-1-[[4-(二甲基氨基)-3-甲基苯基]甲基]-5-二苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸或S-1-[[4-(甲氧基)-3-甲基苯基]甲基]-5-二苯基乙酰基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑-[4,5c]吡啶-6-羧酸。22.如权利要求1-21任一项所述的方法，其特征在于，所述对象遭受反射反应减少和外周感觉改变，包含感觉异常。23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象诊断有神经病。24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述神经病是糖尿病性神经病。25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·D·姆卡蒂，A·R·贝克，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH