取代的喹啉-2-甲酰胺、其制备方法和其作为药物的应用以及其中间体技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ的取代的喹啉－２－甲酰胺，其制备和应用，以及在制备式Ⅰ化合物中形成的中间体。本发明专利技术化合物可用作脯氨酰－４－羟化酶抑制剂和用作治疗纤维变性疾病的药物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的喹啉-2-甲酰胺，其制备方法和其作为脯氨酰-4-羟化酶抑制剂的应用，其作为治疗纤维变性疾病的药物的应用，以及制备这些化合物的中间体。抑制脯氨酰和赖氨酰羟化酶的化合物通过影响胶原特异性羟化反应对胶原的生物合成具有高度选择性的抑制作用。在其过程中，蛋白结合的脯氨酸或赖氨酸被脯氨酰或赖氨酰羟化酶羟化。如果该反应被抑制剂抑制，则形成仅以少量由细胞释放至细胞外的非官能低羟化胶原分子。此外，这种低羟化胶原不能与胶原基质结合，因此非常容易被蛋白水解降解。结果，细胞外沉积的胶原量总体减少了。因此脯氨酰羟化酶抑制剂适用于治疗那些胶原沉积对临床病状起决定性作用的疾病。这些疾病特别是包括肺、肝和皮肤纤维变性(硬皮病和灼伤、损伤和外科手术后的疤痕组织)以及动脉粥样硬化。已知，脯氨酰羟化酶可以被吡啶-2，4-和-2，5-二甲酸有效地抑制(K.Maiamaa等，Eur.J.Biochem.138(1984)239-245)。但是，这些化合物仅仅是在非常高的浓度下在细胞培养物中具有抑制剂活性(Tschank，G等，Biochem.J.238(1987)625-633)。吡啶-2，4(5)-二甲酸盐(或酯)的前药也是已知的。在EP-A-0590520和EP-A-0562512中描述了这些化合物。作为脯氨酰4-羟化酶抑制剂的N-草酰甘氨酸是已知的，参见J.Med.Chem.1992，35，2652-2658(Cunliffe等)和EP-A-0457163(Baader等)。3-羟基吡啶-2-甲酸-N-(羧甲基)酰胺是已知的，参见G.Yolles等的Bull.Soc.Chim.Fr.1965，8，2252-2259。羟基异喹啉-和羟基肉啉甲酸甘氨酰胺，参见Biochem.Soc.Trans.1991，19，812-815(Franklin等)。EP-A-0661269描述了取代的杂环羧酸酰胺及其用作脯氨酰4-羟化酶抑制剂的用途和用作胶原生物合成抑制剂的用途。本专利技术的目的是研究更具活性的脯氨酰羟化酶抑制剂和其他胶原生物合成抑制剂。已经发现，在EP-A-0661269中包括的一些的化合物之一，也就是在酰胺官能团的邻位具有羟基官能团的喹啉-2-甲酰胺，在细胞培养物中具有出人意料高的脯氨酰-4-羟化酶抑制作用。本专利技术涉及式(I)化合物，包括其生理活性的盐 其中A是(C1-C4)-亚烷基，该亚烷基可以任意地被一个或两个下列取代基取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-x-CfH(2f+1-g)Halg、优选(C1-C8)-氟烷氧基、(C1-C8)-氟烯氧基、(C1-C8)-氟炔氧基，-OCF2Cl或-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N-甲基苯胺基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基，或者该亚烷基被(C6-C12)-芳氧基、(C7-C11)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳基或(C7-C11)-芳烷基取代，其中在芳基部分上可以带有1、2、3、4或5个相同或不同的下列取代基卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、-O-x-CfH(2f+1-g)Halg、-OCF2Cl、-O-CF2-CHFCl、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基、(C1-C6)-烷基羰基氧、(C3-C8)-环烷基、氨基磺酰基、N-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基和N，N-二-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基，或者该亚烷基被一个或多个α-氨基酸的α碳原子的Rx取代基取代，可以使用天然L-氨基酸及其D异构体；B是下列酸基 -CO2H、 -CONHCOR、 -CONHSOR、CONHSO2R、-NHSO2CF3、四唑基、咪唑基和3-羟基异恶唑基，其中R是芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基(它们任意地被(C6-C12)-芳基、杂芳基、OH、SH、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫烷基、-亚磺酰基或-磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、-COOH、(C2-C5)-烷氧羰基、NH2、一或二-(C1-C4-烷基)-氨基或(C1-C4)-全氟烷基一取代)，R1、R2、R3、R4和R5相同或不同，它们是氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1-C20)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基-(C1-C6)-烷氧基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基、(C6-C12)-芳基、(C7-C16)-芳烷基、(C7-C16)-芳烯基、(C7-C16)-芳炔基、(C2-C20)-链烯基、(C2-C20)-链炔基、(C1-C20)-烷氧基、(C2-C20)-烯氧基、(C2-C20)-炔氧基、视黄基氧基、(C1-C20)-烷氧基-(C1-C12)-烷基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C12)-烷氧基、(C1-C12)-烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基、(C7-C16)-芳烷氧基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C16)-羟烷基、(C6-C16)-芳氧基-(C1-C8)-烷基、(C7-C16)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-芳氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C7-C12)-芳烷氧基-(C1-C8)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-烯氧基-(C1-C6)-烷基、(C2-C20)-炔氧基-(C1-C6)-烷基、视黄基氧基-(C1-C6)-烷基、-O-xCfH(2f+1-g)Halg、(C1-C6)-氯氟烷氧基如-OCF2Cl、-OCF2-CHFCl，(C1-C20)-烷基羰基、(C3-C8)-环烷基羰基、(C6-C12)-芳基羰基、(C7-C16)-芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2-C20)-烯基羰基、(C2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其生理活性的盐 ＊＊＊ （Ⅰ 其中 Ａ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－亚烷基，该亚烷基可以任意地被一个或两个下列取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－羟烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、－Ｏ－［ＣＨ↓［２］］↓［Ｘ］－Ｃ↓［ｆ］Ｈ↓［（２ｆ＋１－ｇ）］Ｈａｌｇ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基巯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基亚磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基甲酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰基氧、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、Ｎ－甲基苯胺基、苯基巯基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨基磺酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基磺酰基和Ｎ，Ｎ－二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基磺酰基，或者 该亚烷基被（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳氧基、（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］）－芳烷氧基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１２］）－芳基或（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］）－芳烷基取代，其中在芳基部分上可以带有１、２、３、４或５个相同或不同的下列取代基：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、－Ｏ－［ＣＨ↓［２］］↓［Ｘ］－Ｃ↓［ｆ］Ｈ↓［（２ｆ＋１－ｇ）］Ｈａｌｇ、－ＯＣＦ↓［２］Ｃｌ、－Ｏ－ＣＦ↓［２］－ＣＨＦＣｌ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基巯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基亚磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基甲酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基羰基氧、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、氨基磺酰基、Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基磺酰基和Ｎ，Ｎ－二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基氨基磺酰基，或者 该亚烷基被一个或多个α－氨基酸的α碳原子的Ｒ↑［Ｘ］取代基取代，该α－氨基酸是Ｌ－氨基酸及其Ｄ异构体； Ｂ是下列酸基...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K维德曼，KH巴伦格哈斯，G施安克，M比凯尔，
申请(专利权)人：纤维基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]