能修饰外周感觉传入功能的肉毒毒素衍生物制造技术

一种对外周感觉传入表现出特异性的试剂，它包含一种能将对神经分泌机制的成份具有特异性的蛋白酶活性导入第一感觉传入的细胞溶质，从而经过控制至少一种神经递质或神经调制物从第一感觉传入的释放而抑制第一感觉传入和突触神经元之间的信号传递的分子。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能修饰外周传入功能的新试剂。该试剂可抑制从神经元的分离的群体释放神经递质，从而减轻或优选阻止从外周将传入痛觉信号传递到中央痛觉纤维。该试剂可用于或作为药品用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛。背景在传统上将触觉认为是5个标准的感觉之一，但实际上它是高度复杂的，传导许多不同的感觉。经过各种各样的特化神经末梢和相关结构在外周检测到这些感觉。其中一些对各种机械刺激具有特异性，如接触，压迫，振动及毛发或胡须的变形。另一类神经能检测温度，由热和冷激活不同的纤维。还有一个类群的神经末梢在正常情况下不被轻微的刺激激发，只被强刺激激发。这类感觉神经常相应于一种以上的刺激，称为高阈值多形纤维。它们可用于感觉潜在的损伤状态或物体。这种多形纤维也传导化学信号，如由酸性引起的“灼烧”感觉。因此，触觉可传递对物体非常详细的描述及用于提示和警告偶然事件。感觉信号从外周向感觉本身的传导是经过多神经元途经及大脑中枢的信息加工来实现的。涉及感觉刺激传递的第一神经细胞途经称为第一感觉传入。从头部和一些肠道器官发出的第一感觉传入的细胞体存在于各种与脑神经相关的神经节中，特别是三叉核和单束核中。身体其它部分的第一感觉传入的细胞体位于脊柱的后根神经节中。第一感觉传入和其加工按组织学进行分类；细胞体分为两类A型较大(直径60-120μm)，而B型较小(14-30μm)且数量较多。同样，加工分成2类C-纤维缺乏A纤维所具有的髓鞘。A纤维可进一步细分成直径较大且充分形成髓鞘的Aβ纤维，和较细且形成髓鞘不太充分的Aδ-纤维。一般相信从A型细胞体产生Aβ-纤维且从B型细胞体产生Aδ-和C-纤维。经过研究分子标记范围的选择性表达可将这些分类进一步延伸和细分。功能性分析表明，在正常情况下Aβ-纤维传递触觉并调节温度辨别力，而C纤维主要相当于上面提到的多形高阈值纤维。Aδ纤维的作用不太清楚，因为它们似乎具有各种各样的反应方式，较高和较低阈值均有。激活第一感觉传入后，感觉信号传导中的下一步是激活触突神经元，它携带信号到中央神经系统的更高部分，如丘脑核。这些神经元的细胞体(不同于与脑神经相关的那些细胞体)位于脊髓的背角。这也是第一传入和触突神经元之间的突触所在的位置。背角组织成一系列堆积的神经板，神经板I在最后部，接着是神经板II等，第一传入的不同类型在不同神经板上形成突触。对于皮肤第一传入，C纤维在神经板I和II形成触突，Aδ纤维在神经板I，II和V，Aβ纤维在神经板III，IV和V。认为越深层的神经板(V-VII，X)与越深层的组织，如肌肉和内脏的感觉途径到达有关。在第一传入和触突神经元之间的触突处主要的神经递质是谷氨酸，尽管较重要的是C纤维含有一些诸如P物质和降钙素基因相关性肽(CGRP)的一些神经肽。A纤维在某些情况下也可表达诸如神经肽Y的神经肽。这些触突的传递效率可经过下行途径和经过脊髓中的局部中间神经元来改变。这些调节神经元释放许多抑制的(例如，阿片样肽，甘氨酸)或兴奋的(例如，氧化氮，胰酶分泌素)调节剂以提供增强或减轻感觉意识的机制。需要这类生理调节的一类感觉是痛觉。痛觉是能警告损伤或疾病的一种感觉，且它是日常生活中必不可少的。然而有时需要能够忽视它，在生理学上，这是诸如阿片样肽的一种功能。不幸的是，尽管有这些生理学机制，但在疾病期间或损伤后其效用过去较长时间后疼痛仍会继续。在这些情况下，疼痛变成一个疾病的症状，最好能使其减轻。在临床上，疼痛可分成三类(1)急性疼痛，通常由损伤或手术引起，当伤口愈合时预期疼痛消失。(2)由恶性疾病引起的慢性疼痛，具有转移癌的大多数人具有中等至严重的疼痛，经过成功地治疗该疾病或经过病人死亡来解决这一问题。(3)不是由恶性疾病引起的慢性疼痛；这是一种异源性疾病，由各种疾病引起，包括关节炎和外周神经痛，通常不威胁生命但可能持续几十年且疼痛水平不断增加。对由组织损伤引起的疼痛的生理学比对由中央神经系统缺陷引起的疼痛的生理学有更好的了解。在正常情况下，引起疼痛的感觉首先由携带高阈值信号的Aδ-和C纤维传导。因此，在神经板I和II中的突触涉及疼痛信号的传递，使用由C纤维释放的谷氨酸和肽以产生合适突触神经元的激活。然而，有证据表明在某些慢性疼痛症状中，其它A纤维(包括Aβ-纤维)可携带疼痛信号，从而充当第一伤害性传入，例如在与神经病理性疼痛相关的痛觉过敏和allody-nia中。已经将这些改变与诸如A纤维中神经肽Y的肽的表达联系起来。在各种慢性疼痛状态期间，各种感觉传入与突触神经元间的触突可以几种方式修饰在形态学上可能发生改变，导致触突数目增多，不同肽的水平和比率可改变，突触神经元的敏感性可改变。由于疼痛引起的临床问题巨大，为发现减轻疼痛的方法花费了相当大的努力。用于减轻疼痛的最常用的药品分成2类(1)非甾类抗发炎药(NSAID)，包括阿司匹灵和布洛芬；(2)阿片样物质，包括吗啡。NSAID经过抑制损伤组织生产前列腺素而在外周具有其主要止痛作用。已显示前列腺素是疼痛和发炎的外周介质，其浓度的减小使病人疼痛减轻。在轻度关节炎疾病中特别会出现这种情况，其中发炎是主要的疼痛病因。已有人建议前列腺素涉及脊髓和大脑中的痛觉介导，这可解释为什么在不涉及发炎或外周组织损伤的一些疼痛症状中NSAID具有止痛效应。然而，由于前列腺素仅是疼痛的一些介质之一，所以单独的NSAID仅在将一些轻度疼痛的类型减轻到可接受的水平中有效。认为它们具有最高限度的活性，增加超过这限度不会引起疼痛减轻的程度增加。而且，在慢性疾病中它们具有限制其效用的副作用。NSAID的使用与胃肠道的刺激相关，延长使用可导致形成消化道的广泛溃疡。这在老年病人中特别现实，他们形成了具有例如关节炎的病人的最大类群。阿片样物质在脊髓水平上发生作用以抑制第一伤害性纤维(原则上是C纤维)和触突神经元之间的神经传递效力。它们经过引起这些触突两个成份的超极化延长而达到这一效果。使用阿片样物质在减轻大多数类型的急性疼痛和慢性恶性疼痛中有效。然而，有许多慢性恶性疼痛症状部分或完全对阿片样物质的止痛具有不应性，特别是那些由诸如肿瘤形成引起的神经压迫的症状。不幸的是阿片样物质也具有不需要的全身性副作用，包括(1)在脑干呼吸中枢水平抑制呼吸系统；(2)经过对胃肠道平滑肌系统的各种效应诱导便秘；和(3)包括镇静和诱导欣快症的精神性效应。这些副作用在相似于产生止痛的剂量下出现，因而限制了给病人用药的剂量。在脊髓水平传递阿片样物质可减小副作用情况，但需要经常重复脊髓注射或安置导管，两者都会增加带给病人的危险。安置导管需要将病人基本上限制于床上，从而进一步限制了他们的生活质量。阿片样物质在治疗一些其它类型的慢性疼痛中的应用一般是无效或不需要的。例如包括与类风湿性关节炎相关的疼痛及神经损伤后形成的神经瘤。在这些病人中阿片样物质治疗所不希望的特性不仅与已提到的副作用和疾病的可能持续时间相关，而且与阿片状物质的第4种主要的副作用依赖性相关。诸如吗啡和海洛因的阿片样物质是熟知的导致身体依赖性的滥用毒品，这最后一个副作用涉及形成耐受性产生相同止痛效应所需的药物剂量随时间而增加。这可能导致出现由于前3种副作用，减轻疼痛所需的剂量是有生命危险的情况。尽管NSAID和阿片样物质在治疗疼痛中有用，但一般认同本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·A·福斯特，M·J·杜甘，C·C·邵恩，
申请(专利权)人：斯佩伍德实验室有限公司，微生物学研究所，
类型：发明
国别省市：