三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用制造技术

本发明专利技术属于有机及药物合成化学领域，公开了三齿氮膦配体，具有通式Ⅰ的结构：

【技术实现步骤摘要】
三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用
本专利技术属于有机及药物合成化学领域，具体涉及三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用。
技术介绍
手性醇是一种广泛存在于药物分子和天然产物之中的重要片段，如Ezetimine、Duloxetine、Aprepitant、Crizotinib等。由于手性醇在制药等领域具有巨大的工业价值，人们对合成手性醇的方法学进行了深入的研究。最终，不对称氢化反应被证明是最为直接有效合成手性醇的方法。在过去的数十年，利用钯、铑、钌等金属与手性膦配体络合所得的催化剂对酮进行不对称氢化反应，从而得到手性醇的技术得到了巨大的发展，多种手性膦配体被研发出来。但是，高效不对称氢化酮类化合物得到手性醇仍然有待改进。
技术实现思路
本专利技术的目的是发展一类新型的三齿氮膦配体，并将三齿氮膦配体制备成催化剂，用于酮的不对称催化氢化反应。为达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：三齿氮膦配体，具有通式Ⅰ的结构：其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，R2为芳基或取代芳基。进一步地，三齿氮膦配体具有通式Ⅱ的结构：其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，R2为苯基或取代苯基；当n为1、2或3时，R3、R4各自独立地选自氢和烷基；当n为0时，R3、R4各自独立地选自氢、苯基、取代苯基，或者R3、R4＝-(CH2)4-。进一步地，三齿氮膦配体具有以下结构之一：其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，m为2、3、4或5，R2为苯基或3，5-二叔丁基苯基。进一步地，三齿氮膦配体具有以下结构之一：三齿氮膦配体的制备方法按照以下合成路线：S1、化合物1与tBuLi、PCl3、R2MgBr反应得到化合物2；S2、化合物2与醋酸酐反应得到化合物3；S3、化合物3与反应得到配体Ⅰ。将三齿氮膦配体和过渡金属络合物混合反应制备得到配合物(催化剂)，在优选方案中，过渡金属络合物为[Ir(COD)Cl]2，中文全称为1，5-环辛二烯氯化铱二聚体，英文全称为Chloro(1,5-cyclooctadiene)iridium(I)dimer；在另一个优选方案中，三齿氮膦配体和过渡金属络合物的摩尔比为0.5：1～2，更优选0.5：1.05；在另一个优选方案中，反应以iPrOH为溶剂；在另一个优选方案中，反应温度为室温；在另一个优选方案中，反应时间为0.5～3h。三齿氮膦配体的配合物应用于酮的不对称催化氢化：在氢气氛围下，在iPrOH中，由手性三齿氮膦配体f-amphamide与金属铱盐[Ir(COD)Cl]2络合得到配合物(催化剂)，加入酮化合物，进行不对称氢化反应，其反应通式如下Ar可以为芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基，芳基优选苯基、萘基，杂芳基优选噻吩、呋喃，R可以为烷基，优选甲基、乙基；其中具有代表性的潜手性底物包括Ezetimine、Duloxetine、Aprepitant、Crizotinib。一种手性醇的制备方法，在上述的三齿氮膦配体的配合物的存在下，用氢供体在碱性条件下对酮类进行加氢还原。反应包括第一步骤和第二步骤：第一步骤中，由手性配体与金属铱盐[Ir(COD)Cl]2在iPrOH溶剂中进行反应而得到配合物(催化剂)；第二步骤中，在氢气氛围下，在铱/f-amphamide催化剂的存在下，加入酮类化合物和碱，酮类化合物发生不对称氢化反应，反应温度为20～30℃，碱与酮类化合物的摩尔比例为1：100，氢气压力为20～40大气压，反应时间12～48小时，酮类化合物与催化剂的摩尔比为5000～200000∶1。在第一步骤中得到的催化剂不需要单独分离，第一步骤和第二步骤连续地进行。除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。取代芳基指至少有一个取代基的芳基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。取代苯基指至少有一个取代基的苯基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基。取代杂芳基指至少有一个取代基的杂芳基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。本专利技术设计了新型三齿氮膦配体f-amphamide，其为C1对称的面手性二茂铁骨架配体，可以通过高效简单的方法合成，并通过使用这种新型三齿氮膦配体f-amphamide对具有潜手性的酮进行不对称氢化反应，制备一系列的手性醇，反应具有高对映选择性、高收率、高转化数(TON)的特点，绝大多数底物在催化剂用量0.01mol％(S/C＝10000)的情况下可取得99％以上的转化率和99％以上的ee值，催化剂最低用量为为0.005mol％(S/C＝200000)，最高转化数达到200000，可以用于如Ezetimine、Duloxetine、Aprepitant、Crizotinib等一系列重要药物的合成，在医药工业生产具有重要的应用价值。本专利技术通过以二茂铁为骨架的C1对称面手性配体f-amphamide系列实现了酮类化合物的不对称氢化。本专利技术的优势主要体现在以下几点：1、合成容易，手性配体f-amphamide只需要2～3步反应即可制得；2、配体稳定，该系列配体对水和氧气均不敏感，方便保存和使用；3、催化效果好，该体系催化剂对绝大多数适用底物均实现100％的转化和99％的立体选择性；4、原子经济性高，该催化体系活性极高，对绝大多数适用底物均能取得10000以上的转化数，最高转化数可达200000。本专利技术操作简单、成本低廉、转化率和立体选择性都极高，具有原子经济性高，环境友好等特点，本专利技术所采用的催化体系具有广阔的工业化前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的说明。除非另有说明，化学品均购自商业化产品并且不用经进一步纯化。薄层色谱分析(TLC)使用60F254硅胶板。硅胶柱层析使用青岛海洋硅胶(粒径0.040-本文档来自技高网...

【技术保护点】
三齿氮膦配体，其特征在于，具有通式Ⅰ的结构：

【技术特征摘要】
1.三齿氮膦配体，其特征在于，具有通式Ⅰ的结构：其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，R2为芳基或取代芳基。2.根据权利要求1所述的三齿氮膦配体，其特征在于，具有通式Ⅱ的结构：其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，R2为苯基或取代苯基；当n为1、2或3时，R3、R4各自独立地选自氢和烷基；当n为0时，R3、R4各自独立地选自氢、苯基、取代苯基，或者R3、R4＝-(CH2)4-。3.根据权利要求2所述的三齿氮膦配体，其特征在于，具有以下结构之一：其中，R1为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，m为2、3、4或5，R2为苯基或3，5-二叔丁基苯基。4.根据权利要求3所述的三齿氮膦配体，其特征在于，具有以下结构之一：5.权利要求1～4任意一项所述的三齿氮膦配体的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：张绪穆，梁志钦，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44