本发明专利技术公开了Clusterin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的应用。本发明专利技术还公开了一种Clusterin抑制剂和一种癌症治疗药物。进一步本发明专利技术公开了一种癌症联合治疗药物，所述癌症联合治疗药物包括Clusterin蛋白与HSP90蛋白，所述癌症联合治疗药物能够杀伤肿瘤干细胞。本发明专利技术首次公开了Clusterin可以作为制备肿瘤干细胞分子靶向治疗药物的靶点，且可以与HSP90联合制备肿瘤干细胞分子治疗药物，有助于开发针对肿瘤干细胞的靶向药物，改善恶性肿瘤治疗现状和治愈肿瘤，在肿瘤治疗领域具有潜在，良好的应用前景。
The application of Clusterin in the preparation of cancer treatment drugs for killing tumor stem cells
The invention discloses the application of Clusterin in the preparation of cancer treatment drugs for killing tumor stem cells. The invention also discloses a Clusterin inhibitor and a cancer treatment drug. Further, the invention discloses a combination therapy for cancer. The cancer combination therapy includes Clusterin protein and HSP90 protein, which can kill tumor stem cells. The invention discloses a Clusterin for the first time for the preparation of tumor stem cell targeted molecular target for the treatment of drugs, and can be combined with HSP90 for preparing tumor stem cell molecular therapeutics, contribute to the development of targeted drugs for cancer stem cells, improve the treatment of malignant tumor status and cure the tumor, in the treatment of tumors with potential and a good application prospect.
【技术实现步骤摘要】
Clusterin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的应用
本专利技术涉及生物
，具体涉及Clusterin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重危害人类健康的高发病率和高致死率疾病。例如，胃癌(GastricCancer,GC)是最常见的消化系统恶性肿瘤，发病率在全球范围内位列所有恶性肿瘤的第五位，死亡率位居恶性肿瘤死因第三位，且还具有高复发率和低治疗率。肿瘤中的肿瘤细胞可分为两类：一类为普通的肿瘤细胞，一类为肿瘤干细胞。普通肿瘤细胞具有快速分裂，对抗癌药敏感，无自我更新能力等特点。而肿瘤干细胞(Cancerstemcell,CSC)是肿瘤中少数具有干细胞特性即自我更新能力并能产生不同分化程度的肿瘤细胞的细胞亚群，被认为是肿瘤发生、转移和复发，及放化疗耐受的根源。其具有以下特点：通常情况下处于静息状态，对抗癌药不敏感，具有自我更新能力，即具有无限增殖的能力。在肿瘤化疗中，大量的肿瘤细胞被杀死(对化疗药敏感)，然而肿瘤干细胞会生存下来(对化疗药不敏感)。目前，很多治疗手段都能使肿瘤在短时间内得到控制和缩小，但大多数患者会出现复发和转移，从而导致治疗失败。因此，肿瘤的复发是由于肿瘤化疗药对肿瘤干细胞无效，换言之，目前的肿瘤化疗药主要是针对肿瘤细胞，而不是肿瘤干细胞。事实上，大多数肿瘤化疗药只对肿瘤细胞有效，而对肿瘤干细胞无效。因此，要达到治愈癌症的目的，不仅要消灭普通的肿瘤细胞，更重要的是通过特异性治疗杀死引起肿瘤增殖的肿瘤干细胞。寻找和发现能有效治疗肿瘤干细胞的特异性靶点，继而研发相关靶向药物也成为肿瘤治疗的关键和当前药物研发的方向。但目前针对肿瘤干细胞的特异性治疗靶点缺乏，对调控肿瘤干细胞干性和生存的关键分子知之甚少。Clusterin(丛生蛋白)是一种普遍存在，高度保守的异源二聚体硫酸化糖蛋白，其广泛表达于人体各组织及体液中，以分泌型异源二聚体硫酸化糖蛋白为主要形式，其在细胞聚集、细胞粘附、细胞增殖、细胞生存和凋亡、组织重建、免疫调节、神经系统调节、肿瘤发生发展等重要的生理、病理过程中发挥着重要作用。但目前Clusterin在肿瘤中的作用机制不明，Clusterin在肿瘤干细胞中的表达及功能是本领域技术人员所未知的，至今Clusterin作为肿瘤干细胞治疗靶点及在制备治疗肿瘤干细胞药物中的应用都未见文献报道。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的主要目的在于提供一种肿瘤干细胞治疗的分子靶点Clusterin，所述Clusterin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的应用。基于此，专利技术人考察了Clusterin在人胃癌干细胞中的表达与功能，结果发现，Clusterin在人胃癌干细胞中表达，且随着胃癌干细胞的成球生长其表达逐渐增高，同时，临床胃癌样本研究表明，Clusterin在更大的胃癌细胞，深层侵入的胃癌细胞，及胃癌干细胞富集存在的胃粘膜腺体基底胃上皮细胞中高表达；通过RNA干扰抑制Clusterin表达，胃癌干细胞无法生长成球，细胞凋亡无法生存；裸鼠成瘤实验结果表明，诱导Clusterin沉默导致胃癌成瘤生长抑制。结果证明，Clusterin在调控胃癌干细胞干性和生存中起着重要作用，是调控胃癌干细胞生存和生长的关键分子和重要靶点，可以用于制备抗胃癌干细胞及其抗胃癌治疗药物。首先地，本专利技术提供了Clusterin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的应用。Clusterin作为肿瘤干细胞治疗靶点，优选的，所述Clusterin蛋白在人肿瘤干细胞中持续表达并分泌，且随着肿瘤干细胞的成球生长其表达逐渐增高。优选的，所述Clusterin与肿瘤恶性程度、肿瘤发生、发展、转移和预后密切相关。更优选的，所述Clusterin与胃癌恶性程度、胃癌发生、发展、转移和预后密切相关。进一步地，本专利技术提供一种Clusterin抑制剂，所述抑制剂包括：Clusterin核酸的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA以及Clusterin蛋白的抑制剂。优选的，所述Clusterin蛋白的抑制剂包括Verteporfin(维替泊芬)。优选的，所述抑制剂为抑制Clusterin基因表达的shRNA，所述shRNA序列包括SEQIDNO:1(shRNA1)或SEQIDNO:2(shRNA2)；所述shRNA序列为：shRNA1:CTCGAGAAGGTATATTGCTGTTGACAGTGAGCGACTGAAACAGACCTGCATGAAGTAGTGAAGCCACAGATGTACTTCATGCAGGTCTGTTTCAGGTGCCTACTGCCTCGCAATTG；shRNA2：CTCGAGAAGGTATATTGCTGTTGACAGTGAGCGAGGGAAGTAAGTACGTCAATATAGTGAAGCCACAGATGTATATTGACGTACTTACTTCCCTGTGCCTACTGCCTCGCAATTG。优选的，所述抑制剂还包括其他分子，所述其他分子为Verteporfin；所述抑制剂抑制Clusterin表达，使肿瘤干细胞无法生长成球，细胞凋亡无法生存。进一步地，本专利技术还提供一种癌症治疗药物，所述癌症治疗药物能够杀伤肿瘤干细胞；所述药物包括Clusterin抑制剂，所述Clusterin抑制剂为Clusterin核酸的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA以及Clusterin蛋白的抑制剂；所述药物还包括药学上可接受的载体或其他抗癌药物。优选的，所述Clusterin蛋白的抑制剂包括Verteporfin(维替泊芬)。本专利技术所述的载体为药学上可以接受的载体，其指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质。它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本专利技术的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。优选的，所述载体包括但不限于：稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂或吸附载体。优选的，所述药物可以制成包括但不限于显微注射剂、适于转染的剂型、注射液、片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。优选的，所述药物可用于治疗肿瘤干细胞的癌症。优选的，所述药物具有减少肿瘤体积，抑制肿瘤干细胞成球生长，促进肿瘤干细胞凋亡的作用。更进一步地，本专利技术提供了一种癌症联合治疗药物，所述癌症联合治疗药物包括Clusterin蛋白与HSP90蛋白，所述癌症联合治疗药物能够杀伤肿瘤干细胞；所述Clusterin是调控肿瘤干细胞生存和生长的关键分子和重要靶点；所述Clusterin调控HSP90功能来调控肿瘤干细胞的干性和生存，具体为：首先，通过Clusterin敲低和HSP90抑制剂处理肿瘤干细胞能减少细胞内HSP90客户蛋白，增加CleavedPARP凋亡标志物。进一步，通过增加Clusterin的表达能部分恢复HSP90抑制剂从而导致客户蛋白的减少；敲低Clustein加剧了HSP90抑制剂导致胃癌干细胞的凋亡，而增加Clusterin的表达能部分恢复HSP90抑制剂导致的胃癌干细胞的凋亡；敲低Clust本文档来自技高网...
【技术保护点】
Clusterin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.Clusterin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的应用。2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述Clusterin蛋白在人肿瘤干细胞中持续表达并分泌，且随着肿瘤干细胞的成球生长其表达逐渐增高。3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述Clusterin与肿瘤恶性程度、肿瘤发生、发展、转移和预后密切相关。4.如权利要求1～3任一项所述应用，其特征在于，所述肿瘤干细胞癌症包括胃癌、胰腺癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、黑色素瘤。5.一种Clusterin抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包括：Clusterin核酸的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA以及Clusterin蛋白的抑制剂。6.如权利要求5所述Clusterin抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为抑制Clusterin基因表达的shRNA，所述shRNA序列包括SEQIDNO:1或SEQIDNO:2。7....
【专利技术属性】
技术研发人员：熊继先，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东,44
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