治疗癌症的组合疗法制造技术

本文描述了治疗癌症和其他疾病的联合疗法。一方面，本文所述的用于治疗癌症和其他疾病的方法包括组合施用RSPO‑LGR通路抑制剂与有丝分裂抑制剂。本发明专利技术涉及治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的RSPO‑LGR通路抑制剂，例如抗RSPO3抗体或抗LGR5抗体。在某些实施方式中，所述方法包括对患者施用有丝分裂抑制剂。在某些实施方式中，所述RSPO‑LGR通路抑制剂在有丝分裂抑制剂之前约1天、约2天或约3天施用。

Combination therapy for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的组合疗法相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月2日提交的美国临时申请号62/086,435和2015年8月27日提交的美国临时申请号62/210,545的优先权权益，其各自以其整体通过引用并入本文。
本文描述了用于治疗癌症和其他疾病的组合疗法。一方面，本文所述的用于治疗癌症和其他疾病的方法包括组合施用RSPO-LGR通路抑制剂和有丝分裂抑制剂。
技术介绍
R-脊椎蛋白(RSPO)蛋白家族在脊椎动物中是保守性的，并且包含四个成员RSPO1、RSPO2、RSPO3和RSPO4。这些蛋白质具有多种名称，其包括顶板特异性脊椎蛋白、hPWTSR(hRSPO3)、THS2D(RSPO3)、Cristin1-4和Futrin1-4。RSPO是总共共享大约40％至60％序列同源性和结构域布局的小分泌蛋白。所有RSPO蛋白在N-末端包含两个富含半胱氨酸的弗林蛋白酶样结构域和跟随其后的血小板反应蛋白结构域和碱性带电的C-末端尾(Kim等，2006，CellCycle，5：23-26)。研究已经显示RSPO蛋白在脊椎动物发育(Kamata等，2004，Biochim.BiophysActa，1676：51-62)和非洲爪蟾肌发生(Kazanskaya等，2004，Dev.Cell，7：525-534)过程中起作用。RSPO1还显示作为胃肠上皮细胞的有效的有丝分裂原的功能(Kim等，2005，Science，309：1256-1259)。据报道，RSPO3在非洲爪蟾和小鼠中显著地表达于或接近内皮细胞及其细胞前体。此外，已经表明RSPO3可以作为胚胎发生中的血管生成因子(Kazanskaya等，2008，Development，135：3655-3664)。已显示，Wnt配体和R-脊椎蛋白(RSPO)对于激活公认的Wnt通路具有协同作用。已知RSPO蛋白激活类似与Wnt信号传导的β-连环蛋白信号传导，然而，RSPO蛋白和Wnt信号传导之间的关系仍在研究中。据报道，RSPO蛋白对于Wnt配体具有正向调节活性(Nam等，2006，JBC281：13247-57)。此研究还报道，RSPO蛋白可作为Frizzled8和LRP6受体配体起作用并且诱导β-连环蛋白信号传导(Nam等，2006，JBC281：13247-57)。最近的研究鉴定了RSPO蛋白和诸如LGR5等LGR(含有富含亮氨酸的重复序列的G蛋白偶联受体)蛋白之间的相互作用(美国专利公开第2009/0074782号和2009/0191205号)，这些数据提供了激活β-连环蛋白信号传导的另一条通路。破坏β-连环蛋白信号传导的RSPO和LGR拮抗剂(例如，抗RSPO3抗体)是用于癌症及其他β-连环蛋白相关疾病的新治疗剂的潜在来源。例如参见，U.S.8,158,757、U.S.8,540,989、U.S.8,802,097和U.S20140017253。Wnt通路激活与结肠直肠癌有关。全部结肠直肠癌中的大约5％-10％是遗传性的，其中一个主要形式是家族性腺瘤性息肉病(FAP)，其是常染色体显性疾病，其中约80％受影响的个体在腺瘤性结肠息肉病(APC)基因中包含种系突变。还在包括轴蛋白和β-连环蛋白的其他Wnt通路组分中鉴定出突变。个体腺瘤是含第二失活等位基因的上皮细胞的克隆生长物，大量的FAP腺瘤不可避免地通过致癌基因和/或肿瘤抑制基因中的另外的突变导致腺癌性发展。此外，包括APC中的功能丧失突变和β-连环蛋白中的稳定突变的Wnt信号传导通路的激活可在小鼠模型中诱导增生性发育和肿瘤生长(Oshima等，1997，CancerRes.，57：1644-9；Harada等，1999，EMBOJ.，18：5931-42)。本专利技术的一个目的在于提供用于癌症治疗的改善方法，特别是组合使用有丝分裂抑制剂和RSPO-LGR通路抑制剂的策略性时间间隔(即，交错)给药方案。
技术实现思路
本专利技术涉及治疗癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的RSPO-LGR通路抑制剂，如抗RSPO3抗体或抗LGR5抗体。在某些实施方式中，该方法进一步包括向患者施用有丝分裂抑制剂。在某些实施方式中，在施用有丝分裂抑制剂前约1天、约2天或约3天施用RSPO-LGR通路抑制剂。在某些实施方式中，所述癌症是肺癌。在某些其他实施方式中，癌症是结肠直肠癌，其包括但不限于：包含腺瘤性结肠息肉病(APC)基因中的失活突变或β-连环蛋白基因中的激活突变的结肠直肠癌。本专利技术进一步涉及治疗癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的RSPO-LGR通路抑制剂和治疗有效量的有丝分裂抑制剂，其中，使用交错(staggered)给药方案施用RSPO-LGR抑制剂和有丝分裂抑制剂，并且首先施用RSPO-LGR抑制剂；并且其中，RSPO-LGR通路抑制剂是：(a)特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，(b)特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体，或(c)包含能够结合至少一种人RSPO蛋白的人LGR蛋白的细胞外结构域的可溶性受体。本专利技术还涉及治疗癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体和治疗有效量的有丝分裂抑制剂，其中，使用交错给药方案施用所述抗体和有丝分裂抑制剂，并且首先施用所述抗体。本专利技术还涉及一种治疗癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量特异性结合人RSPO3的抗体和治疗有效量的有丝分裂抑制剂，其中，使用交错给药方案施用所述抗体和有丝分裂抑制剂，并且首先施用所述抗体。在一个实施方式中，在施用RSPO-LGR通路抑制剂或抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后施用有丝分裂抑制剂。本专利技术还涉及治疗癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的RSPO-LGR通路抑制剂，其中，RSPO-LGR通路抑制剂是：(a)特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，(b)特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体，或(c)包含能够结合至少一种人RSPO蛋白的人LGR蛋白的细胞外结构域的可溶性受体，并且其中，受试者被安排在施用RSPO-LGR通路抑制剂约1天、2天、3天、4天、5天或6天后接受治疗有效量的有丝分裂抑制剂。本专利技术还涉及一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，其中，受试者被安排在施用所述抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后接受治疗有效量的有丝分裂抑制剂。本专利技术还涉及一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括：向受试者施用治疗有效量的特异性结合人RSPO3的抗体，其中，受试者被安排在施用所述抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后接受治疗有效量的有丝分裂抑制剂。本专利技术还涉及一种在受试者中增加有丝分裂抑制剂治疗癌症的功效的方法，其包括，在施用RSPO-LGR通路抑制剂约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，向受试者施用有丝分裂抑制剂，其中，RSPO-LGR通路抑制剂是：(a)特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，(b)特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体，或(c)包含能够结合至少一种人RSPO蛋白的人LGR蛋白的细胞外结构域的可溶性受体。本专利技术还涉及一种在受试者中增加有丝分裂抑制剂治疗癌症的功效的方法，其包括，在施用特异性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的RSPO‑LGR通路抑制剂和治疗有效量的有丝分裂抑制剂，其中，使用交错给药方案施用RSPO‑LGR抑制剂和有丝分裂抑制剂，并且首先施用RSPO‑LGR抑制剂；其中，所述RSPO‑LGR抑制剂是：(a)特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，(b)特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体，或(c)包含能够结合至少一种人RSPO蛋白的人LGR蛋白的细胞外结构域的可溶性受体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.02 US 62/086,435;2015.08.27 US 62/210,5451.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的RSPO-LGR通路抑制剂和治疗有效量的有丝分裂抑制剂，其中，使用交错给药方案施用RSPO-LGR抑制剂和有丝分裂抑制剂，并且首先施用RSPO-LGR抑制剂；其中，所述RSPO-LGR抑制剂是：(a)特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，(b)特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体，或(c)包含能够结合至少一种人RSPO蛋白的人LGR蛋白的细胞外结构域的可溶性受体。2.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体和治疗有效量的有丝分裂抑制剂，其中，使用交错给药方案施用所述抗体和有丝分裂抑制剂，并且首先施用所述抗体。3.一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的特异性结合人RSPO3的抗体和治疗有效量的有丝分裂抑制剂，其中，使用交错给药方案施用所述抗体和有丝分裂抑制剂，并且首先施用所述抗体。4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，在施用所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后施用所述有丝分裂抑制剂。5.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的RSPO-LGR通路抑制剂，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂是：(a)特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，(b)特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体，或(c)包含能够结合至少一种人RSPO蛋白的人LGR蛋白的细胞外结构域的可溶性受体，并且其中，在施用RSPO-LGR通路抑制剂约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，受试者被安排接受治疗有效量的有丝分裂抑制剂。6.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，其中，在施用所述抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，受试者被安排接受治疗有效量的有丝分裂抑制剂。7.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的特异性结合人RSPO3的抗体，其中，在施用所述抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，受试者被安排接受治疗有效量的有丝分裂抑制剂。8.一种在受试者中增加有丝分裂抑制剂治疗癌症的功效的方法，其包括在施用RSPO-LGR通路抑制剂约1天、2天、3天、4天、5天或6天后向受试者施用有丝分裂抑制剂，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂是：(a)特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，(b)特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体，或(c)包含能够结合至少一种人RSPO蛋白的人LGR蛋白的细胞外结构域的可溶性受体。9.一种在受试者中增加有丝分裂抑制剂治疗癌症的功效的方法，其包括在施用特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，向受试者施用有丝分裂抑制剂。10.一种在受试者中增加有丝分裂抑制剂治疗癌症的功效的方法，其包括在施用特异性结合人RSPO3的抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，向受试者施用有丝分裂抑制剂。11.一种在受试者中增加有丝分裂抑制剂治疗癌症的功效的方法，其包括：(a)向受试者施用RSPO-LGR通路抑制剂；和(b)在施用RSPO-LGR通路抑制剂约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，向受试者施用有丝分裂抑制剂，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂是：(i)特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体，(ii)特异性结合至少一种人LGR蛋白的抗体，或(iii)包含能够结合至少一种人RSPO蛋白的人LGR蛋白的细胞外结构域的可溶性受体。12.一种在受试者中增加有丝分裂抑制剂治疗癌症的功效的方法，其包括：(a)向受试者施用特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体；和(b)在施用所述抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，向受试者施用有丝分裂抑制剂。13.一种在受试者中增加有丝分裂抑制剂治疗癌症的功效的方法，其包括：(a)向受试者施用特异性结合人RSPO3的抗体；和(b)在施用所述抗体约1天、2天、3天、4天、5天或6天后，向受试者施用有丝分裂抑制剂。14.如权利要求1～13中任一项所述的方法，其中，在施用所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体约1天后施用所述有丝分裂抑制剂。15.如权利要求1～13中任一项所述的方法，其中，在施用所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体约2天后施用所述有丝分裂抑制剂。16.如权利要求1～13中任一项所述的方法，其中，在施用所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体约3天后施用所述有丝分裂抑制剂。17.如权利要求1～16中任一项所述的方法，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体和所述有丝分裂抑制剂协同作用。18.如权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体的施用约每周一次、约每2周一次或约每3周一次。19.如权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体约每3周施用一次，并且所述有丝分裂抑制剂约每周施用一次。20.如权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体约每4周施用一次。21.如权利要求1～18或20中任一项所述的方法，其中，约每周一次、约每2周一次、约每3周一次或在4周周期中的3周中约每周一次施用所述有丝分裂抑制剂。22.如权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体约每4周施用一次，并且所述有丝分裂抑制剂约每周施用一次。23.如权利要求1～22中任一项所述的方法，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体施用2、3、4、5、6、7或8个以上周期。24.如权利要求1～23中任一项所述的方法，其中，所述有丝分裂抑制剂施用2、3、4、5、6、7或8个以上周期。25.如权利要求1～24中任一项所述的方法，其中，以约2mg/kg～约20mg/kg的剂量向受试者施用RSPO-LGR通路抑制剂或抗体。26.如权利要求25所述的方法，其中，以约2.5mg/kg～约20mg/kg的剂量每2周施用所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体。27.如权利要求25所述的方法，其中，以约5mg/kg～约20mg/kg的剂量每3周施用所述RSPO-LGR通路抑制剂或抗体。28.如权利要求1～27中任一项所述的方法，其中，所述RSPO-LGR通路抑制剂是特异性结合至少一种人RSPO蛋白的抗体。29.如权利要求28所述的方法，其中，所述抗体特异性结合选自由RSPO1、RSPO2和RSPO3组成的组中的至少一种人RSPO蛋白。30.如权利要求28所述的方法，其中，所述抗体特异性结合至少人RSPO1。31.如权利要求28所述的方法，其中，所述抗体包含：(a)含有TGYTMH(SEQIDNO:5)的重链CDR1，含有GINPNNGGTTYNQNFKG(SEQIDNO:6)的重链CDR2，和含有KEFSDGYYFFAY(SEQIDNO:7)的重链CDR3；及(b)含有KASQDVIFAVA(SEQIDNO:8)的轻链CDR1，含有WASTRHT(SEQIDNO:9)的轻链CDR2，和含有QQHYSTPW(SEQIDNO:10)的轻链CDR3。32.如权利要求28所述的方法，其中，所述抗体包含含有SEQIDNO:11或SEQIDNO:44的重链可变区和含有SEQIDNO:12或SEQIDNO:45的轻链可变区。33.如权利要求28所述的方法，其中，所述抗体包含含有SEQIDNO:11的重链可变区和含有SEQIDNO:12的轻链可变区。34.如权利要求28所述的方法，其中，所述抗体特异性结合至少人RSPO2。35.如权利要求28所述的方法，其中，所述抗体包含：(a)含有SSYAMS(SEQIDNO:17)的重链CDR1，含有SISSGGSTYYPDSVKG(SEQIDNO:18)的重链CDR2，和含有RGGDPGVYNGDYEDAMDY(SEQIDNO:19)的重链CDR3；及(b)含有KASQDVSSAVA(SEQIDNO:20)的轻链CDR1，含有WASTRHT(SEQIDNO:21)的轻链CDR2，和含有QQHYSTP(SEQIDNO:22)的轻链CDR3。36.如权利要求28所述的方法，其中，所述抗体包含含有SEQIDN...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥斯丁·格尼，WC·延，蒂莫西·查尔斯·霍伊，
申请(专利权)人：昂考梅德药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US