一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种来那度胺衍生物及其制备方法与应用。本发明专利技术所提供的来那度胺衍生物其结构式如式I所示。本发明专利技术提供的式I所示的来那度胺衍生物具有明显的抗炎作用，且无神经毒性，在抗炎药物设计研发领域具有良好的应用前景。同时该化合物还具有明显的抗癌作用，在抗癌药物的研发领域也具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种来那度胺的衍生物的制备方法与应用。
技术介绍
来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，化学结构与沙利度胺相似，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用。体外试验显示来那度胺可抑制某些细胞株如Namalwa细胞增生。来那度胺可抑制患者多发性骨髓瘤细胞及MM1S细胞的生长。另外，来那度胺还可抑制环氧化酶2(COX-2)的表达，但对COX-1无作用。近期临床研究结果显示，来那度胺除了可以用于治疗MDS和MM外，对骨髓瘤、白血病、转移性肾癌、实体瘤、原发性全身性淀粉洋变性和伴骨髓化生的全身性骨髓纤维化疾病具有一定的疗效。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种来那度胺衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术所提供的来那度胺衍生物的结构通式如式I所示：式I中，R1为：H或-C＝OR5,其中，R5为取代或未取代的下述基团：直链或支链的C1-C20的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂环基烷基或C1-C8烷基-OR6；R6为取代或未取代的下述基团：C1-C20烷基、芳基烷基或杂环基烷基；R2为：取代或未取代的直链或支链的C1-C20烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基烷基；R3为：取代或未取代的直链或支链的C1-C20烷基；R4为：取代或未取代的直链或支链的C1-C20烷基。其中，每个取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基和杂环基烷基中的取代基独立地任选自下述基团：卤素、羟基、氨基和硝基。所述卤素是指F，Cl，Br或I。上述含取代基的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。进一步的，上述的环烷基可为C3-C20的环烷基，上述的芳基烷基可为C6-C20的芳基烷基，上述的杂环基烷基可为C3-C20的杂环基烷基。在其中一些实施方案中，式I中，R1为：H或-C＝OR5,R5为取代或未取代的C1-C20烷基，或，取代或未取代的苯基(C1-C5)烷基；R2为：取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的苯基(C1-C5)烷基，或，取代或未取代的吗啉基(C1-C5)烷基；R3为：取代或未取代的C1-C5烷基；R4为：取代或未取代的C1-C5烷基。在其中一些实施方案中，式I中，R1为：H或-C＝OR5,R5为C1-C20烷基或苄基；R2为：C1-C5烷基、苄基或2-吗啉基乙基；R3为：C1-C5烷基或卤素取代的C1-C5烷基。R4为：C1-C5烷基或卤素取代的C1-C5烷基。在其中一些实施方案中，本专利技术所述的来那度胺衍生物，可以列举为如下所示结构，但不局限于以下结构：本专利技术中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。本专利技术中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。本专利技术中使用的术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”的一部分，是指共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。本专利技术中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基；以及由上述杂芳基通过单键连接方式或稠合方式形成的基团。本专利技术中使用的术语“芳基烷基”是指一个或多个氢原子被芳基独立取代的烷基，其中所述的芳基和烷基如上文所定义。实例包括苄基、苯基乙基等。本专利技术中使用的术语“杂芳基烷基”是指一个或多个氢原子被杂芳基独立取代的烷基，其中所述的杂芳基和烷基如上文所定义。实例包括2-吗啉基乙基等。本专利技术化合物也可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。式I所示化合物的生理学上可接收的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。本专利技术的再一个目的是提供上述式I化合物的制备方法。本专利技术所提供的R1＝H的式I化合物的制备方法，包括下述步骤：1)使式Ⅱ所示的化合物与2-氨基苯乙酰胺反应，形成式Ⅲ所示的席夫碱化合物；其中，式Ⅱ、式Ⅲ中R3、R4的定义同式I中的R3、R4；2)使式Ⅳ所示的溴乙酸酯与式Ⅲ所示的席夫碱化合物进行催化加成反应，得到式Ⅴ所示的化合物；其中，式Ⅳ中R2的定义同式I中的R2；式Ⅴ中R2、R3、R4的定义同式I；3)将式Ⅴ所示的化合物进行氢化还原，得到式Ⅵ所示的氨基化合物；式Ⅵ中R2、R3、R4的定义同式I；4)使2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与式Ⅵ所示的氨基化合物进行关环反应，得到Ⅶ所示的化合物；式Ⅶ中R2、R3、R4的定义同式I；5)使Ⅶ所示的化合物中的硝基还原，得到R1＝H的式I所示化合物。其中，步骤1)中所述反应的反应条件为：反应温度为-10度到30度，反应时间为8小时-20小时，所述式Ⅱ所示的化合物与2-氨基苯乙酰胺的摩尔比为1：1.0-1.5；所述反应在溶剂中进行，所述溶剂优选为甲醇。步骤2)中所述催化加成反应的反应条件为：反应温度为0到-50度，反应时间为2-8小时；所述式Ⅲ所示的席夫碱化合物与式Ⅳ所示的溴乙酸酯的摩尔比为1:1本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：式I中，R1为：H或-C＝OR5,其中，R5为取代或未取代的下述基团：C1-C20的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基、杂环基烷基或C1-C8烷基-OR6；R6为取代或未取代的下述基团：C1-C20烷基、芳基烷基或杂环基烷基；R2为：取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂环基烷基；R3为：取代或未取代的C1-C20烷基；R4为：取代或未取代的C1-C20烷基。其中，每个取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳基烷基和杂环基烷基中的取代基独立地任选自下述基团：卤素、羟基、氨基和硝基；所述卤素是指F，Cl，Br或I；所述烷基为直链或支链的烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述环烷基为C3-C20的环烷基，所述芳基烷基为C6-C20的芳基烷基，所述杂环基烷基为C3-C20的杂环基烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I中，R1为：H或-C＝OR5,R5为取代或未取代的C1-C20烷基，或，取代或未取代的苯基(C1-C5)烷基；R2为：取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的苯基(C1-C5)烷基，或，取代或未取代的吗啉基(C1-C5)烷基；R3为：取代或未取代的C1-C5烷基；R4为：取代或未取代的C1-C5烷基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I中，R1为：H或-C＝OR5,R5为C1-C20烷基或苄基；R2为：C1-C5烷基、苄基或2-吗啉基乙基；R3为：C1-C5烷基或卤素取代的C1-C5烷基R4为：C1-C5烷基或卤素取代的C1-C5烷基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I所示的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，王延东，王宏涛，陆永章，
申请(专利权)人：广东中科药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44