用于眼部递送的嵌合细胞因子制剂制造技术

本文的特征在于经设计用于，例如眼部递送的媒介物制剂和含有嵌合细胞因子的制剂。

Chimeric cytokine preparation for eye delivery

This article is characterized by agents designed to be used in the media, such as eye delivery, and preparations containing chimeric cytokines.

【技术实现步骤摘要】
用于眼部递送的嵌合细胞因子制剂本申请是基于申请日为2014年3月13日，优先权日为2013年3月13日，申请号为201480025086.1，专利技术名称为“用于眼部递送的嵌合细胞因子制剂”的专利申请的分案申请。相关申请本申请要求要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/779,974的优先权，其全部内容通过提述完整并入本文序列表本申请含有已以ASCII形式电子提交且通过提述完整并入本文的序列表。所述ASCII拷贝，在2014年3月12日创建，称为D2046-70S0WO_SL.txt且大小为28,329个字节。
本专利技术涉及用于，例如IL-1抑制物的治疗性组合物和制剂。技术背景白介素-1α(IL-1α)和β(IL-1β)是免疫调节细胞因子IL-1家族的长远。已鉴定了至少十一种白介素-1细胞因子家族的成员，九种推定或证实的激动剂(IL-1α,IL-1β,IL-18,IL-36α(IL-1F6),IL-36β(IL-1F8),IL-36γ(IL-1F9),IL-33,IL-1F7andIL-1F10)以及两种天然的拮抗剂(IL-1Ra和IL36Ra(IL-1F5))。IL-1α和IL-1β在调节免疫系统中具有功能，并涉及炎症性眼科疾病，包括显著炎症性眼部病症。因此，对于IL-1抑制试剂眼部施用，需要更好的方法和材料。阿那白滞素(Anakinra)(Amgen,ThousandOaks,CA)，一种重组IL1-Ra分子，批准用于治疗类风湿性关节炎和Cryopyrin相关的周期综合症(CAPS)，称为新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)。其提供为单次使用的带有27号针头的玻璃注射器，作为无菌、清澈、无色至白色，不含防腐剂的溶液用于日常皮下施用。配制于pH6.5的0.67ml的溶液中，含有100mg阿那白滞素，1.29mg柠檬酸钠，5.48mg氯化钠，0.12mg乙二酸四乙胺二钠，以及0.70mg聚山梨糖醇酯溶于水中用于注射。建议储存在2-8℃。未批准用于眼部施用。专利技术简述本文的特征为含有嵌合细胞因子(例如，描述于WO2012/016203或WO2012/103240中的嵌合细胞因子或嵌合细胞因子结构域)的稳定制剂，其可以用于，除了别的以外，调节相应IL-1家族细胞因子和其相应受体的细胞信号，来治疗病症，并检测和/或结合细胞受体，以及其它试剂。本文描述的药学制剂其包括1mg/ml至50mg/mlIL-1β/IL-1Ra嵌合细胞因子蛋白；表面活性剂；张力剂；和缓冲试剂。在一些方面，所述嵌合细胞因子是P05或另一种嵌合细胞因子，例如，描述于WO2012/016203或WO2012/103240中描述的那些。在实施方案中，所述制剂用于局部施用。在实施方案中，所述制剂用于局部施用到眼睛。在一些实施方案中，所述制剂具有pH5.5至7.5，例如pH6.0至7.0。在实施方案中，所述制剂不含有黏度剂。某些实施方案涉及也含有黏度剂的制剂。在实施方案中，所述黏度剂为羧甲基纤维素钠；羟乙基纤维素；羟丙甲纤维素；聚乙烯醇；和/或甘油。在实施方案中，羧甲基纤维素钠以0.1-6％w/v包括在所述制剂中。所述制剂在25℃储存至少60天后，通常具有至少90％、93％、95％，或98％的纯度。在一些方面，所述制剂在25℃储存至少四个月后，具有至少90％、93％、95％，或98％的纯度。在其它方面，所述制剂在40℃储存至少2周后，具有至少90％的纯度。在一些情况下，所述制剂当储存于2℃至8℃时，至少稳定两年。在一些情况下，所述制剂当储存于25℃时至少稳定六个月。在一些情况下，所述制剂当储存于25℃时至少稳定八个月。在一些实施方案中，所述表面活性剂是非离子型表面活性剂，例如聚醚酸F-68(泊洛沙姆188)、聚山梨糖醇酯-20，或聚山梨糖醇酯-80。在实施方案中，所述表面活性剂是聚醚酸F-68(泊洛沙姆188)，并且所述表面活性剂以约0.1％w/v的浓度存在。在一些情况下，所述表面活性剂是F-68(泊洛沙姆188)，并且所述表面活性剂以0.1％w/v的浓度存在。制剂中的张力剂可以是，例如，氯化钠、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、或海藻糖。在实施方案中，所述张力剂是山梨糖醇，并且所述山梨糖醇以约5％w/v的浓度存在。在某些实施方案中，所述张力剂是山梨糖醇，并且所述山梨糖醇以5％w/v的浓度存在。所述制剂中的缓冲剂通常是弱缓冲剂。在实施方案中，所述缓冲剂是磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、硼酸盐，和/或琥珀酸盐。所述缓冲试剂可以是磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、硼酸盐，或琥珀酸盐的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述缓冲液以从约10mM至约50mM的量存在。在实施方案中，所述缓冲试剂以20mM或更低的浓度存在。在实施方案中，所述缓冲剂，例如，柠檬酸钠和/或磷酸钠，以5-15mM的总浓度存在。在一些实施方案中，所述缓冲剂，例如柠檬酸钠，以5-15mM、7-13mM、8-12mM、或9-11mM的浓度存在。在一些情况下，所述缓冲剂是柠檬酸钠，并在制剂中以约10mM的浓度存在。在一些情况下，所述缓冲试剂是柠檬酸钠并在制剂中以10mM的浓度存在。在某些实施方案中，所述制剂包括IL-1β/IL-1Ra嵌合细胞因子蛋白例如P05；10mM柠檬酸钠；5％w/v山梨糖醇，以及0.1％w/v泊洛沙姆188(泊洛沙姆F-68)，并且所述制剂的pH为6.0。在一些实施方案中，所述制剂进一步包括氨基酸。例如，所述氨基酸为精氨酸、谷氨酸、组氨酸，或蛋氨酸。在一个实施例中，嵌合细胞因子(例如，嵌合细胞因子多肽)，例如，含有衍生于IL-1β和IL-1Ra的序列的嵌合细胞因子，以5mg/ml至20mg/ml的浓度(例如，浓度为1mg/ml,5mg/ml,或20mg/ml)配制到含有5％w/v山梨糖醇和0.1％w/v泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188(也称为，例如，F-68(本文也称为)，P188，以及聚(乙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))，pH6.0的10mM柠檬酸钠中。在实施方案中，所述嵌合细胞因子选自以下一种或多种：P01,P02,P03,P04,P05,P06,和P07。在实施方案中，所述嵌合细胞因子是P05。在实施方案中，本文所述制剂中的组分以可以围绕本文所提供的值变化量高达5％,10％,15％,20％,25％,30％,40％,or50％的量存在。在实施方案中，制剂中的组分以围绕本文提供的值变化10％的量提供。在实施方案中，所述制剂包含9.5-10.5mM,9-11mM,8.5-11.5mM,8-12mM,7.5-12.5mM,7-13mM,6-14mM,或5-15mM柠檬酸钠。在实施方案中，所述制剂包含4.75-5.25％,4.5-5.5％,4.25-5.75％,4-6％,3.75-6.25％,3.5-6.5％,3-7％,或2.5-7.5％w/v的山梨糖醇。在实施方案中，所述制剂包含0.095-0.105％,0.09-0.11％,0.085-0.115％,0.08-0.12％,0.075-0.125％,0.07-0.13％,0.06-0.14％,或0.05-0.15％w/v的泊洛沙姆188。在实施方案中，所示制剂中治疗性蛋白(例如，嵌合细胞因子，例如P05)的浓度为1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水性制剂，包含浓度为8至12mM的柠檬酸钠或磷酸钠；4％至6％(w/v)的山梨糖醇；浓度为0.08％至0.12％(w/v)的泊洛沙姆(poloxamer)188；以及可选的羧甲基纤维素钠，其中所述制剂的pH为5.5至7.5，和其中所述制剂用于治疗眼部病症有效。

【技术特征摘要】
2013.03.13 US 61/779,9741.一种水性制剂，包含浓度为8至12mM的柠檬酸钠或磷酸钠；4％至6％(w/v)的山梨糖醇；浓度为0.08％至0.12％(w/v)的泊洛沙姆(poloxamer)188；以及可选的羧甲基纤维素钠，其中所述制剂的pH为5.5至7.5，和其中所述制剂用于治疗眼部病症有效。2.权利要求1的制剂，其中所述制剂的pH为5.5至6.5。3.权利要求1或2的制剂，其中所述制剂基本不含治疗性蛋白。4.权利要求1至3任一项的制剂，其中所述制剂包含浓度为8至11mM的柠檬酸钠；4.5％至5.5％(w/v)的山梨糖醇；和浓度为0.09％至0.11％(w/v)的泊洛沙姆188。5.权利要求4的制剂，其中所述制剂由以下成分组成浓度为9至11mM的柠檬酸钠；4.5％至5.5％(...

【专利技术属性】
技术研发人员：G扎比斯帕帕斯托伊特西斯，P洛登，B张，
申请(专利权)人：十一生物治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US