一种注射用地加瑞克冻干粉针及制备工艺制造技术

发明专利技术人在对地加瑞克冻干制剂的研究过程中，发现在冻干前水溶液中加入一定量叔丁醇可以有效降低含药溶液的粘度，延长胶凝时间，进而发现，加入海藻糖有助于进一步延长胶凝时间，并且提高制剂长期稳定性。以此为基础，开发了地加瑞克冻干制剂处方和工艺，此制剂处方和工艺简单，易于质控，适用于工业化生产。

With degarelix a freeze dried powder for injection and injection system

The inventor in the research process of degarelix lyophilized, found in lyophilized aqueous solution before adding a certain amount of tert butyl alcohol can effectively reduce drug solution viscosity, prolong the gelation time, and found that the addition of trehalose is helpful to prolong the gelation time, and the long-term stability of high preparation. On this basis, the development of degarelix lyophilized preparation and formulation, the formulation and the process is simple, easy to control, which is suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用地加瑞克冻干粉针及制备工艺
本专利技术属于医药
，具体涉及一种注射用地加瑞克冻干粉针及制备工艺。
技术介绍
前列腺癌近年的发病率日益增加，已成为病死率位居前列的男性肿瘤类型。欧洲2006年的发病率为约0.11％，美国2008年前列腺癌的发病人数为186320，死亡人数为28660，死亡率15.4％。研究表明，睾酮水平同前列腺癌增值速度成正相关，若睾酮不与可在大多数前列腺癌患者表达的雄性激素受体的结合，癌细胞就会发生凋亡。促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂及GnRH受体拮抗剂均可用于控制睾酮水平。地加瑞克，为一种GnRH受体拮抗剂，2008年12月24日经FDA批准在美国上市，商品名为Firmagon，是FerringPharmaceuticals公司开发的粉针剂。适应症为用于治疗晚期前列腺癌。地加瑞克为促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体GnRH受体减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放。地加瑞克通过抑制对前列腺癌细胞持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以激素治疗前列腺癌来降低睾酮浓度的初期却造成睾酮浓度激增，此初始刺激该激素受体可暂时性促进肿瘤生长而不是抑制它，而地地加瑞克则不会。Ⅲ期临床研究显示，地加瑞克降低睾酮浓度的效果至少可与亮丙瑞林储库型控释注射剂(LupronDepot)相媲美，而且降低睾酮浓度在统计学上显著加快。在治疗的第3日，地加瑞克组96％达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组效果为0％。第14日，地加瑞克组99％达到去生殖腺的睾酮浓度，亮丙瑞林组为18％。在临床研究中，前列腺特异抗原(PSA)浓度可作为监测的第2个疗效判断终点。使用地加瑞克两周后降低PSA64％，1月后85％，3月后95％，在治疗的整个1年中始终抑制PSA。副作用表现为：注射部位反应(如疼痛，红斑，肿胀，或硬结)，潮热，体重增加，血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶(GGT增加)。来自比利时法语区鲁汶大学的BertrandTombal和来自德国柏林本杰明·富兰克林医疗中心的KurtMiller对来源于2328例不同国家的前列腺癌患者的荟萃分析研究发现，与接受促黄体生成素释放激素激动剂相比，接受醋酸地加瑞克治疗的患者，总体生存率明显上升，前列腺癌的症状控制得到改善，骨折概率降低，肾脏以及泌尿系统的不良反应减少，还可显著降低心血管事件的风险。地加瑞克是用于抗前列腺癌的第二代GnRH受体拮抗剂，与GnRH受体激动剂及其它GnRH受体拮抗剂相比有其独特优点。通过快速、有效、维持睾酮抑制来控制前列腺癌的发展和生长速度，本品对前列腺特异性抗原(PSA)水平的快速控制可以延长患者的存活时间，其耐受性至少与目前标准治疗药物相当，克服了其他GnRH抑制剂的缺点，不会引起睾酮波动，且无引起严重的全身性的不良反应，所以在未来有可能发展成为一线药物，为前列腺癌的治疗提供了新的选择。地加瑞克化学名为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘)-D-内酰胺-4-氯-D-苯丙氨酰基-3-(3-吡啶)-D-内氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2，6-双氧-4-嘧啶]羰基]氨基]-L-苯丙酰基-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙酰胺基-L亮氨酰基-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰(基)，分子量1692，分子式C82H103N18O16Cl，结构式如下：地加瑞克能快速、持久的控制睾酮水平来抑制前列腺癌的发展，并且耐受性与目前上市药物相当。随着中国社会老龄化加快，前列腺癌的发病逐年提高，地加瑞克的市场潜力巨大。目前上市的地加瑞克制剂为冻干制剂，规格为80mg和120mg两种，地加瑞克在注射进入人体之后，会与体液作用形成原位凝胶型药物储库，持续释放药物达一个月之久。但是其不仅会在体内形成凝胶，在体外水溶液中同样会形成凝胶状结构，这就使其冻干制剂难于制备，根据FDA发布的药品说明书记载，该冻干制剂用水溶解时，仅可以轻轻摇动，使其溶解，稍有用力，便会形成凝胶，从而无法使用，溶解后，需要在1小时内使用，如果过期同样会形成凝胶。从侧面说明，地加瑞克冻干制剂冻干前的中间体，仅能够维持约1个小时的稳定性，过期将形成凝胶，从而无法冻干。这就为制剂的中间体控制提出了挑战，即需要在中间体制备完成后，1小时内检测各种参数，以确认中间体是否合格，之后进行冻干。针对地加瑞克冻干制剂，现有技术的解决方法简述如下：中国专利201110137243.6，本专利技术提供了一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂，其由醋酸地加瑞克、甘露醇和醋酸钠组成，三者的重量比为1：(1.2～2)：(0.02～0.1)。本专利技术的冻干粉针剂由主药醋酸地加瑞克、甘露醇与醋酸钠经冷冻干燥后得到，其制备过程严格保证制剂的稳定性和安全性，制备的醋酸地加瑞克冻干粉针剂有关物质含量低，质量均一稳定，水分干燥彻底，在运输、贮存及使用过程中稳定，临床使用方便，具有稳定、生物活性高等优点。中国专利201380028448.8公布了制造地加瑞克冻干制剂的方法，产品由地加瑞克、乙酸、甘露醇和残余量的水组成,所述产品在以20mg/ml的量用注射用水重构后,显示至多15mPas的粘度。还提供冻干的地加瑞克药物物质，其在以20mg/ml的量溶解于水后显示至多3.2mPas的粘度,并且还提供制备该冻干的地加瑞克药物物质的方法。中国专利201610117207.6，涉及一种注射用醋酸地加瑞克冻干组合物及其制备方法。由活性成分醋酸地加瑞克和右旋糖酐70组成。本专利技术制剂辅料单一，用量少；处方工艺简单，便于操作，产品外观良好，无粉体散射，质量稳定。上述前两项专利技术专利，均加入的乙酸根(乙酸钠或者乙酸)作为凝胶形成抑制剂，但是很明显会引起产品中醋酸检测不合格，从而不符合欧洲药典等标准的要求。第三项专利声称在其中加入少量右旋糖苷70可以有效抑制凝胶的形成，在其专利中公开右旋糖苷70与醋酸地加瑞克的质量比为0.5-0.75:1。根据其说明书中提供的处方组成看，处方中固体含量最高为0.0425％(实施例2)，根据经验此浓度不足以冻干，即冻干后无法成型。综上，目前地加瑞克冻干制剂的制备工艺均存在一定问题，尚需要一种行之有效的冻干处方和工艺，解决地加瑞克冻干制剂制备过程中的凝胶形成问题。在众多有机溶剂中，叔丁醇被认为是最适合的冻干溶剂，主要原因如下：①凝固点高，纯的叔丁醇在室温下(25℃)就可以冻结，与水混合后也可以在零下几度冻结，在现有的冻干机中都可以完全冻结。其他的一些有机溶剂如乙醇等凝固点低，一般都在零下几十度才能冻结，一般的冻干机无法将其冻结捕获，最终都进入到真空泵中，因而在实际生产中无法使用。②叔丁醇的蒸汽压较高，蒸汽压高有利于升华，节省冻干时间，而另一种有机溶剂二甲基亚砜,尽管凝固点在18.4℃，但蒸汽压较低，升华困难，很难用于冻干。③叔丁醇与水可以任意比例混合，这点也很重要，由于叔丁醇可以溶解一些脂溶性药物，故可以增大这些药物在水中的溶解度，同时对一些水溶液中不稳定的药物，加入适量的叔丁醇可以抑制药物的分解，增强药物的稳定性。而环己烷虽然在室温条件下也可以冻结(6.5℃)，但几乎与水不互溶，只能用于脂溶性药物，极大的限制了它的应用范围。④叔丁醇毒性低，作为药用的辅料，叔丁醇的毒本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地加瑞克冻干粉针，由主药醋酸地加瑞克，冻干支持剂甘露醇，凝胶抑制剂叔丁醇，稳定剂海藻糖以及冻干残留的少量水份组成，原辅料组成如下：

【技术特征摘要】
1.一种地加瑞克冻干粉针，由主药醋酸地加瑞克，冻干支持剂甘露醇，凝胶抑制剂叔丁醇，稳定剂海藻糖以及冻干残留的少量水份组成，原辅料组成如下：通过如下步骤制备成冻干制剂：步骤一，取处方量甘露醇，海藻糖，粉碎，过100目筛，备用；步骤二，取处方量80％的注射用水，依次溶解海藻糖和甘露醇；步骤三，加入处方量的叔丁醇；步骤四，氮气保护条件下，加入处方量的醋酸地加瑞克，缓慢搅拌，溶解；步骤五，补加注射用水至全量，调节pH；步骤六，步骤五所得药液，加入0.2％活性炭，静置20min，除去热原；步骤七，步骤六所得药液以0.22um微孔滤膜滤过，两次；步骤八，将步骤七所得药液分装至合适管制瓶中，半加塞，冻干；步骤九，冻干后，冲入氮气，全加塞，轧盖，即得成品；其特征在于，叔丁醇质量分数为冻干前处方物料总量的20％-50％，所述pH为4.7-5.2，甘露醇质量分数为冻干前处方物料总量的5％；海藻糖质量分数为冻干前处方物料总量的2％-5％。2.如权利要求1所述地加瑞克冻干粉针，其特征在于，处方组成如下：3.如权利要求1所述地加瑞克冻干粉针，其特征在于，处方组成如下：4.如权利要求1所述地加瑞克冻干粉针，其特征在于，处方组成如下：5.如权利要求1所述地加瑞克冻干粉针，其特征在于，处方组成如下：6.如权利要求1所述地加瑞克冻干粉针，其特征在于，处方组成如下：7.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：天津双硕医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12