一种小儿用C15H16N7NaO5S3药物实体组合物及制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种小儿用C15H16N7NaO5S3药物实体组合物及制剂。原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇，以及C15H16N7NaO5S3，所述原料还包括作为成膜物质稳定剂的D‑吡喃葡萄糖酰胺。

A substance composition and preparation for C15H16N7NaO5S3 drugs for children

The invention discloses a substance composition and preparation for C15H16N7NaO5S3 drugs for children. The raw materials include hydrogenated soybean lecithin and cholesterol as membrane material, and C15H16N7NaO5S3, the raw materials include as film-forming material of D stabilizer glucopyranose amide.

【技术实现步骤摘要】
一种小儿用C15H16N7NaO5S3药物实体组合物及制剂
本专利技术属于药物领域；涉及一种C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，尤其是一种新型小儿用C15H16N7NaO5S3药物实体组合物及制剂。
技术介绍
C15H16N7NaO5S3化学名称为：(6R，7S)-7-[[2-(氰甲基硫)乙酰]氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子493.5，属于β-内酰胺类头孢菌素。本品是一种非胃肠应用的半合成抗微生物药，由日本首先引入临床，美国及其它国家亦进行了大量动物和临床研究。我国上市的粉针剂商品名“先锋密林”或“先锋美他醇”。C15H16N7NaO5S3原料及注射用C15H16N7NaO5S3均已收载于中国药典2010年版和2015年版第二部。本品为白色至微黄色的粉末或结晶性粉末，易溶于水。C15H16N7NaO5S3为第二代头孢菌素，具有广泛的抗革兰氏阴性、阳性及厌氧菌的作用。其抗革兰氏阴性菌及厌氧菌的抗菌谱比第一代广，也不同于第三代头孢菌素，它对葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌也有较强的抗菌作用。特别对大肠杆菌、肺炎杆菌及奇异变形杆菌效果很好，对吲哚阳性变形杆菌也有效。对假单胞菌属和不动杆菌属耐药。本品对β-内酰胺酶稳定(包括耐青霉素及头孢菌素的酶)。给健康人静注1g，10分钟时血药浓度188微克/毫升；静滴1g历时1h，滴完时为76微克/毫升；6h血药浓度分别为1.9微克/毫升、2.7微克/毫升t1/2约1h。在胆汁中有较高浓度。在体内几乎不被代谢，6h内有85％～90％原型药物由尿中排出，尿药浓度甚高。临床用于敏感菌所致的败血症、呼吸系统感染、胆道感染、腹膜炎、泌尿系统感染、子宫感染。同时也适用于对青霉素、头孢菌素及氨基糖甙类无效的感染。C15H16N7NaO5S3药物实体组合物存在的挑战在于C15H16N7NaO5S3对环境因素较为敏感，在光和热作用下容易发生化学反应，长时间放置后产生有关物质和头孢美唑聚合物等杂质。这些杂质是导致C15H16N7NaO5S3药物实体组合物引发速发型过敏反应的过敏原，从而对药物使用的安全性产生不良影响，尤其在儿科用药中问题尤为严重。中国专利申请CN201010100852.X公开了一种C15H16N7NaO5S3，C15H16N7NaO5S3化合物通过酸碱反应，大孔树脂和活性炭吸附进行纯化；然而，C15H16N7NaO5S3总收率降低，同时大孔树脂吸附头孢美唑后，用大量溶媒洗脱，后处理复杂，大大增加了生产成本中国专利申请CN20151028029.2公开了一种小儿用C15H16N7NaO5S3注射用粉针剂。该药物实体组合物借助冷冻手段，提高了C15H16N7NaO5S3中有机杂质在萃取剂中的溶解度，从而降低杂质含量。然而，上述药物实体组合物仍然不能解决C15H16N7NaO5S3在长时间贮存和放置后受环境因素所产生的杂质问题。另一方面，近年来，许多脂溶性或水溶性药物通过各种手段制成新型药物实体组合物，包括速度性控释、方向性控释、时间性控释和随症调控个性化给药系统。其中，脂质体是研究最为广泛的新型剂型之一。实践证明，脂质体对于改善各类药物的环境敏感性效果显著。然而，采用大多数脂质体制备方法，水溶性药物脂质体的包封率明显低于脂溶性药物。因为水溶性药物油水分配系数受环境因素影响很大，导致包封很难控制；同时，在包封过程中，水溶性药物同时分布于脂质体的内外水相，而外水相的体积通常大于内水相，形成脂质体后很难达到理想的包封率。此外，水溶性药物的脂质体包封后，会在外水相和内水相、油相中重配，从而引起水溶性药物渗漏。中国专利申请CN201110026258.5公开了一种C15H16N7NaO5S3脂质体冻干制剂及制备方法，通过将头孢西丁钠、稳定剂，赋形剂与脂质体载体材料混合，超声处理后经定容、除菌、分装，进行冷冻干燥，得到C15H16N7NaO5S3脂质体冻干制剂。然而，该脂质体使用氯化钠作为稳定剂，导致钠含量偏高。此外，该方法采用薄膜水化法，导致包封率不高，同时容易产生泄漏。因此，作为水溶性药物，将C15H16N7NaO5S3制成脂质体的挑战仍然在于如何提高其包封率，降低其泄漏率，同时较好地控制粒度分布。此外，所制成的脂质体能否解决C15H16N7NaO5S3在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的杂质问题以及是否能够用作小儿用药物实体组合物也是一个未知数。目前尚未发现将C15H16N7NaO5S3制成脂质体的文献报道。
技术实现思路
本专利技术目的之一是克服现有技术的不足，提供一种包封率较高、泄漏率较低以及粒径分布较小且均匀的新型小儿用C15H16N7NaO5S3药物实体组合物。本专利技术目的之二是提供一种制备上述C15H16N7NaO5S3药物实体组合物的方法。该制备方法简单易行，重复性好。为实现上述目的，一方面，本专利技术提供了一种新型小儿用C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇，以及C15H16N7NaO5S3，其特征在于，所述原料还包括作为成膜物质稳定剂的D-吡喃葡萄糖酰胺，其中，基团R为C8-C22脂肪酸残基。根据本专利技术所述的C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，所述脂肪酸可以为直链或支化的饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸；可以为单一脂肪酸，也可以为混合脂肪酸。本领域技术人员可以知晓，D-吡喃葡萄糖酰胺可以包括α型、β型或其混合物。所述残基指的是脂肪酸除COOH之外的所有基团。脂肪酸实例包括但不限于，辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、异棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、山嵛酸、椰油酸、油酸、亚油酸。有利地，所述脂肪酸为直链的饱和C8-C22脂肪酸。优选地，所述脂肪酸选自直链的饱和C8-C18脂肪酸；更优选地，所述脂肪酸选自直链的饱和C8-C16脂肪酸；以及，最优选地，所述脂肪酸选自直链的饱和C8-C14脂肪酸。在一个优选的实施方式中，所述脂肪酸选自正庚酸，即所述D-吡喃葡萄糖酰胺选自N-(β-D-吡喃葡萄糖)辛酰胺，CAS号为134403-86-4，分子量329，纯度大于98％，购自卡博森斯化学科技(苏州)有限公司。在另一个优选的实施方式中，所述脂肪酸选自正癸酸，即所述D-吡喃葡萄糖酰胺选自N-(β-D-吡喃葡萄糖)癸酰胺，分子量329，纯度大于98％。除了商购途径之外，本专利技术其它D-吡喃葡萄糖酰胺可以使用本领域技术人员所熟知的方法合成。在部分具体的实施方式中，本专利技术使用了美国专利申请文献US2006/0160248A1记载的合成方法：先将D-吡喃葡萄糖与过量碳酸氢铵反应得到氨基化的D-吡喃葡萄糖；然后与所需脂肪酸反应得到粗产物；粗产物过硅胶柱纯化得到最终产物。最终产物经过多次纯化后纯度大于98％。根据本专利技术所述的C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(3.0-9.0)∶100。优选地，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(4.0-8.0)∶100；更优选地，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(4.5-7.5)∶10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种小儿用C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇，以及C15H16N7NaO5S3，其特征在于，所述原料还包括作为成膜物质稳定剂的D‑吡喃葡萄糖酰胺，

【技术特征摘要】
1.一种小儿用C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇，以及C15H16N7NaO5S3，其特征在于，所述原料还包括作为成膜物质稳定剂的D-吡喃葡萄糖酰胺，其中，基团R为C8-C22脂肪酸残基。2.根据权利要求1所述的C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，其中，所述脂肪酸选自直链的饱和C8-C14脂肪酸。3.根据权利要求2所述的C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，其中，所述脂肪酸选自正癸酸。4.根据权利要求1所述的C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，其中，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(3.0-9.0)∶100。5.根据权利要求1所述的C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，其中，所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的摩尔比为5∶1至1∶1。6.根据权利要求1所述的C15H16N7NaO5S3药物实体组合物，其中，所述C15H16N7NaO5S3与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱旭伟，李秋荣，黄嘉玲，应鹏，黄奕睿，
申请(专利权)人：广东金城金素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44