口腔组合物制造技术

本发明专利技术提供一种口腔组合物，所述组合物包含4‑甲基‑8‑苯氧基‑1‑(2‑苯基乙基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中所述组合物以漱口剂的形式存在，并且包含：约0.001%w/v‑约0.06%w/v的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。本发明专利技术也提供一种口腔组合物，所述组合物包含4‑甲基‑8‑苯氧基‑1‑(2‑苯基乙基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[3,2'‑c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物、氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和锌化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】口腔组合物本专利技术涉及包含抗微生物剂和任选的锌化合物的组合的口腔组合物，其用于预防和/或治疗口腔微生物感染。优选地，口腔组合物以漱口剂的形式存在。特别是，本专利技术涉及4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物与约0.001%w/v-约0.06%w/v的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的组合在漱口剂中的用途。本专利技术也涉及4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物与氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和锌化合物的组合在漱口剂中的用途。抗微生物剂作为牙菌斑形成和/或牙龈炎发生的抑制剂已被广泛用于预防口腔医学。例如，氯己定为市售可得到的，并且已知对口腔中存在的广泛范围的革兰阳性和革兰阴性生物有效。因此，氯己定在欧洲作为各种漱口剂的活性成分销售。这些漱口剂中的一种为Corsodyl®漱口剂。Corsodyl®漱口剂由GlaxoSmithKline制备，并且作为治疗和预防牙龈炎及保持口腔卫生的辅助手段适用于抑制牙菌斑。Corsodyl®漱口剂的活性成分为0.2%w/v氯己定二葡糖酸盐。氯己定也以商品名RivacolTM销售。RivacolTM氯己定漱口剂由PerrigoCompanyplc销售，并且适用于抑制牙菌斑、用于治疗和预防牙龈炎和保持口腔卫生。像Corsodyl®一样，RivacolTM包含0.2%w/v氯己定二葡糖酸盐。然而，不推荐持续或定期使用含有这样高浓度氯己定的产品。持续或定期使用导致的副作用包括牙齿、舌头和牙龈染色、味觉障碍、舌灼热感、口腔脱屑和腮腺肿胀。因此，在各种漱口剂产品中可存在较低浓度的氯己定二葡糖酸盐(即低于0.2%w/v)。Colgate®PerioGard®漱口剂(由Colgate制备)例如包含0.12%w/v氯己定二葡糖酸盐。然而，已知这种漱口剂仍引起牙齿和舌头染色、味觉改变、口腔脱屑和腮腺肿胀。Corsodyl®Daily漱口剂(由GlaxoSmithKline制备)包含0.06%w/v氯己定二葡糖酸盐，并且推荐每天使用。Corsodyl®Daily未被报道具有以上提及的副作用(例如牙齿染色)，但不适用于预防或治疗微生物感染，比如牙龈炎。其仅被推荐去除牙菌斑和保持口腔卫生。因此似乎在浓度为0.06%w/v时，氯己定的抗微生物活性受到损害。CB12漱口剂(由MedaPharmaceuticals,UK制备)包含0.025%w/v氯己定二醋酸盐与0.3%w/v醋酸锌，并且适用于预防和治疗口臭。然而，CB12不适用于预防或治疗微生物感染。制剂比如CB12公开于WO0051559(被授予欧洲专利1156777B)，其描述了含有抗微生物剂和锌化合物，用于抑制口腔恶臭的口腔组合物。组合物以漱口剂的形式存在，并且含有0.005-0.05%w/v的选自双胍类和季铵化合物的抗细菌剂及0.05-0.5%w/v醋酸锌。从以上可见，包含低浓度(例如约0.001%w/v-约0.06%w/v)的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，用于治疗或预防口腔微生物感染的有效的口腔组合物尚待解决。可用抗微生物剂预防或治疗的两种口腔微生物感染为龋齿和牙周病。然而，与其他微生物感染的预防和治疗一样，口腔细菌已对抗微生物剂的使用做出反应，逐渐对常用抗生素产生抗性(Sweeney53(4),567-576(2004))。应对日益严重的抗性细菌问题的一种方法是开发新型抗微生物剂。然而，直到2000年引入利奈唑胺(linezolid)，超过37年没有新型抗生素上市。此外，甚至开发新型抗生素也只是提供临时的解决方案，事实上已报道某些细菌对利奈唑胺的抗性(Lancet357,1179(2001)和Lancet358,207-208(2001))。为了开发更长期的细菌抗性问题的解决方案，显然需要备选方法。也有必要了解细菌对抗生素药物产生抗性的实际机制。要做到这一点，首先需要考虑目前的抗生素药物如何杀死细菌。国际专利申请公开号WO2000028074描述了一种筛选化合物以确定其杀灭临床潜伏微生物的能力的方法。使用该方法，已观察到许多常规的抗微生物剂比如阿莫克拉、阿奇霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺和莫匹罗星，其以不同方式对对数期(即繁殖)细菌呈现优异的生物活性，对临床潜伏微生物具有很少或没有活性。这一观察结果使得有必要开发新的可用于杀灭临床潜伏微生物的抗微生物药物。国际专利申请公开号WO2007054693、WO2008117079和WO2008142384描述了对临床潜伏微生物呈现生物活性的新化合物。这样化合物的实例包括4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉、4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉、N-[4-(3-苄基吡咯烷-1-基)-2-甲基喹啉-6-基]苯甲酰胺及其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。国际专利申请公开号WO2012017215进一步描述了一种4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的组合，并且报道该组合对临床潜伏微生物的协同性抗细菌活性。然而，本专利技术是基于出乎意料的发现，即当组合物包含4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物时，氯己定的抗细菌性能维持在0.06%w/v或以下的水平。因此，本专利技术的口腔组合物甚至用低浓度的约0.001%w/v-约0.06%w/v的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物对微生物感染有效。本专利技术人也出乎意料地发现，当4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物与氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和锌化合物组合用于口腔组合物中时观察到抗细菌活性。该抗细菌活性有利地提供一种漱口剂，其甚至可以低浓度的氯己定或其盐和/或溶剂合物预防或治疗微生物感染。与含有低浓度氯己定的市售可得到的产品(例如Corsodyl®DailyDefence漱口剂和CB12)相比，本专利技术人发现，本专利技术的组合出乎意料地提供更快速的杀灭与微生物感染有关的微生物。因此，本专利技术组合物的出乎意料的抗微生物活性提供了机会，以提供没有与高浓度的氯己定有关的以上提及问题的改善的漱口剂制剂，其有效预防或治疗微生物感染。在每一个本专利技术的实施方案中，组合药物的抗细菌活性优选地为协同性的，即大于每一种药物在规定的剂量水平预期的相加效应。在抗微生物药物情况下的协同性以符合公认观点即“协同性”为大于相加的效应的许多方法来测量。评价是否已经观察到协同性的一种方法是采用“棋盘”技术。这是一种广为接受的方法，导致产生称为分级抑制浓度指数(FICI)的值。Orhan等(J.Clin.Microbiol.2005,43(1):140)在桥接第140-141页的段落中描述了棋盘法和分析，并且说明FICI值为单独的和混合物中每一种单个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口腔组合物，所述组合物包含4‑甲基‑8‑苯氧基‑1‑(2‑苯基乙基)‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和约0.001% w/v‑约0.06% w/v的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中所述组合物以漱口剂的形式存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.07 GB 1515824.9;2015.04.11 IN 1523/MUM/2011.一种口腔组合物，所述组合物包含4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和约0.001%w/v-约0.06%w/v的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其中所述组合物以漱口剂的形式存在。2.权利要求1的口腔组合物，其中所述组合物包含约0.01%w/v-约0.05%w/v的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，优选地为约0.01%w/v-约0.03%w/v。3.权利要求1或2的口腔组合物，其中所述组合物包含约0.01%w/v-约0.03%w/v的4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。4.前述权利要求中任一项的口腔组合物，其中所述组合物进一步包含锌化合物。5.权利要求4的口腔组合物，其中所述锌化合物为醋酸锌。6.前述权利要求中任一项的口腔组合物，其中所述组合物不包含表面活性剂。7.一种口腔组合物，所述组合物包含4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物、氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和锌化合物。8.权利要求7的口腔组合物，其中所述锌化合物为醋酸锌。9.权利要求7或8的口腔组合物，其中所述组合物包含约0.001%w/v-约0.06%w/v的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。10.前述权利要求中任一项的口腔组合物，所述组合物用于预防和/或治疗微生物感染。11.权利要求1-9中任何一项的口腔组合物，所述组合物用于杀灭与微生物感染有关的微生物。12.4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物与约0.001%w/v-约0.06%w/v的氯己定或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的组合用于制备用于预防和/或治疗微生物感染，特别是用于杀灭与这样感染有关的微生物的药物的用途。13.4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：A科茨，胡彦民，S达万，K沙，
申请(专利权)人：赫尔普百治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB