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帕博西尼的固体剂型制造技术

技术编号:17215218 阅读:94 留言:0更新日期:2018-02-08 01:25
本发明专利技术涉及包含水溶性酸的帕博西尼的固体剂型。本文所述的该剂型具有所期望的药代动力学特征。

Pbo Sidney's solid dosage form

The present invention relates to a solid form of Pbo Sidney containing water-soluble acids. The dosage form described in this paper has the desired pharmacokinetic characteristics.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】帕博西尼的固体剂型专利技术背景。专利
本专利技术涉及6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(以下称为帕博西尼(palbociclib))的固体剂型,其具有所期望的药代动力学特征,展现出有利的贮存稳定性及溶出性质。相关领域描述帕博西尼为CDK4及CDK6的强效选择性抑制剂,具有以下结构:。帕博西尼描述在WHODrugInformation,Vol.27,No.2,page172(2013)中。帕博西尼及其药学上可接受的盐公开在公开号为WO2003/062236的国际公开及专利号为6,936,612、7,208,489和7,456,168的美国专利;公开号为WO2005/005426的国际公开及专利号为7,345,171和7,863,278的美国专利;公开号为WO2008/032157的国际公开及专利号为7,781,583的美国专利;及公开号为WO2014/128588的国际公开中。将前述参考文献每一个的公开内容都通过引用整体并入本文。帕博西尼在美国被核准与来曲唑(letrozole)组合作为初始内分泌疗法或与氟维司群(fulvestrant)组合在内分泌疗法的疾病进展之后用于治疗激素受体(HR)-阳性、人表皮生长因子2(HER2)-阴性晚期或转移性乳腺癌。该药以用于口服的包含帕博西尼游离碱的速释(IR)胶囊剂型的形式由辉瑞以商品名IBRANCE®销售。帕博西尼为二碱价(dibasic)化合物且具有两个碱性基团,pKa为约7.3(仲哌嗪氮)和4.1(吡啶氮)。帕博西尼游离碱的溶解性是pH依赖性的。帕博西尼在低pH(2.1-4.5)下为水溶性的,但溶解度在pH上升超过4.5时急剧下降。帕博西尼在pH7.9下具有差的水溶性(9μg/mL)。伴随给药增加胃pH的药剂会改变帕博西尼游离碱制剂的溶解性及吸收。当口服给药时,治疗剂的吸收及生物利用度会受到许多因素影响,包括受试者是否在进食或空腹状态,所使用的某些药品,诸如质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂,以及某些医学症状。具有pH依赖性溶解度的化合物(特别为碱性化合物)可展现出不期望的药代动力学性质,诸如差的吸收和/或降低的生物利用度,这会导致显著的患者间和患者自身差异。仍然需要发现具有有利的溶出及药代动力学曲线并显示出良好的贮存稳定性的改进的帕博西尼剂型。我们惊讶地发现根据本专利技术的固体剂型显示出优异的贮存稳定性且提供基本上无pH依赖性的帕博西尼递送,同时没有显著的食物效应或与PPI的不利相互作用。专利技术概述在第一方面,本专利技术提供一种固体剂型,其包含帕博西尼、水溶性酸及药学上可接受的载体。在第二方面,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,当在具有于50rpm旋转的叶片的标准USP2旋转叶片装置中将所述剂型添加至在37℃下包含500mL10mMpH5.5的乙酸盐缓冲液的试验介质中时,所述剂型溶出:(a)在15分钟内不少于35%的帕博西尼;(b)在30分钟内不少于45%的帕博西尼;(c)在60分钟内不少于55%的帕博西尼;或(d)(a)、(b)及(c)中的二者或更多。在第三方面,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,当在具有于50rpm旋转的叶片的标准USP2旋转叶片装置中将所述剂型添加至在37℃下包含500mL50mMpH6.5的磷酸盐缓冲液和0.1MNaCl的试验介质中时,所述剂型溶出:(a)在15分钟内不少于15%的帕博西尼;(b)在30分钟内不少于20%的帕博西尼;(c)在60分钟内不少于25%的帕博西尼;或(d)(a)、(b)及(c)中的二者或更多。在一些实施方案中,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,当在具有于50rpm旋转的叶片的标准USP2旋转叶片装置中将所述剂型添加至在37℃下包含500mL50mMpH6.5的磷酸盐缓冲液和0.1MNaCl的试验介质中时,所述剂型溶出:(a)在15分钟内不少于20%的帕博西尼;(b)在30分钟内不少于30%的帕博西尼;(c)在60分钟内不少于25%的帕博西尼;或(d)(a)、(b)及(c)中的二者或更多。在其它实施方案中,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,当在具有于50rpm旋转的叶片的标准USP2旋转叶片装置中将所述剂型添加至在37℃下包含500mL50mMpH6.5的磷酸盐缓冲液和0.1MNaCl的试验介质中时,所述剂型溶出:(a)在15分钟内不少于40%的帕博西尼;(b)在30分钟内不少于35%的帕博西尼;(c)在60分钟内不少于25%的帕博西尼;或(d)(a)、(b)及(c)中的二者或更多。在第四方面,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,所述剂型:(a)在给药受试者单一口服剂量之后,具有在血浆浓度相对时间曲线下面积(AUC)的约0.8至约1.25的平均进食/空腹比;(b)在给药受试者单一口服剂量之后,具有约0.8至约1.25的最大血浆浓度(Cmax)的平均进食/空腹比;或(c)(a)与(b)二者。在第五方面,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,所述剂型:(a)在给药受试者单一口服剂量之后,提供含有等效量的帕博西尼的对照速释(IR)口服胶囊的平均空腹AUC的80%至125%的范围内的平均空腹AUC;或(b)在给药受试者单一口服剂量之后,提供含有等效量的帕博西尼的对照速释(IR)口服胶囊的平均空腹Cmax的80%至125%的范围内的平均空腹Cmax;或(c)(a)与(b)二者。在第六方面,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,所述剂型:(a)在给药受试者单一口服剂量之后,提供的在质子泵抑制剂(PPI)存在下的平均AUC为在没有PPI存在下的平均AUC的80%至125%的范围内;(b)在给药受试者单一口服剂量之后,提供的在质子泵抑制剂(PPI)存在下的平均Cmax为在没有PPI存在下的平均Cmax的80%至125%的范围内;或(c)(a)与(b)二者。在一些这样的实施方案中,PPI为雷贝拉唑(rabeprazole)。在第七方面,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,所述剂型在30℃及75%相对湿度(RH)下贮存96天之后显示出少于0.3重量%的酸加成物。在第八方面,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,所述剂型在30℃及75%RH下贮存2年之后显示出少于1.0重量%的酸加成物。在第九方面,本专利技术提供任一种本文所述的实施方案的固体剂型,其中,所述剂型在25℃/60%RH下贮存1年之后显示出少于0.05%的酸加成物。在一些这样的实施方案中,所述剂型与干燥剂盒使用热感应密封包装在瓶内。在本专利技术各个方面的一些实施方案中,活性药物成分(API)帕博西尼构成所述剂型的约10%重量%至约35重量%。在特定的实施方案中,帕博西尼构成所述剂型的约20重量%。在本专利技术各个方面的一些实施方案中,水溶性酸构成所述剂型的约5重量%至约40重量%。在具体的实施方案中,水溶性酸构成所述剂型的约5重量%至约25重量%。在另外的实施方案中,水溶性酸构成所述剂型的约5重量%至约15重量%。在更具体的实施方案中,水溶性酸构成所述剂本文档来自技高网...
帕博西尼的固体剂型

【技术保护点】
一种固体剂型,其包含约10 wt%至约35 wt%的帕博西尼、约5 wt%至约25 wt%的选自琥珀酸、苹果酸和酒石酸的水溶性酸及药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.04 US 62/171,177;2016.05.06 US 62/332,9731.一种固体剂型,其包含约10wt%至约35wt%的帕博西尼、约5wt%至约25wt%的选自琥珀酸、苹果酸和酒石酸的水溶性酸及药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的固体剂型,其中所述水溶性酸为琥珀酸。3.根据权利要求1或2所述的固体剂型,其中所述药学上可接受的载体包含至少一种稀释剂,并且其中所述稀释剂构成所述固体剂型的约50wt%至约75wt%。4.根据权利要求3所述的固体剂型,其中所述稀释剂选自:微晶纤维素、乳糖单水合物、甘露醇、山梨醇、木糖醇、碳酸镁、磷酸氢钙和磷酸钙。5.根据权利要求1至4中任一项所述的固体剂型,其中所述药学上可接受的载体包含至少一种润滑剂,并且其中所述润滑剂构成所述固体剂型的约0.5wt%至约10wt%。6.根据权利要求5所述的固体剂型,其中所述润滑剂选自:硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂富马酸钠。7.根据权利要求1至6中任一项所述的固体剂型,其中所述药学上可接受的载体包含至少一种崩解剂,并且其中所述崩解剂构成所述固体剂型的约5wt%至约10wt%。8.根据权利要求7所述的固体剂型,其中所述崩解剂选自:交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠。9.根据权利要求1至8中任一项所述的固体剂型,其为片剂形式。10.根据权利要求9所述的固体剂型,其中所述片剂经薄膜包衣。11.根据权利要求9所述的固体剂型,其中所述片剂为双层片剂。12.根据权利要求1至11中任一项所述的固体剂型,其中当在具有于50rpm旋转的叶片的标准USP2旋转叶片装置中将所述剂型添加至在37℃下包含500毫升10mMpH5.5的乙酸盐缓冲液的试验介质中时,所述剂型溶出:(a)在15分钟内不少于35%的帕博西尼;(b)在30分钟内不少于45%的帕博西尼;(c)在60分钟内不少于55%的帕博西尼;或(d)(a)、(b)及(c)中的二者或更多。13.根据权利要求1至11中任一项所述的固体剂型,其中当在具有于50...

【专利技术属性】
技术研发人员:FML伊布拉欣MP马拉尼RM尚克BR斯彭王坚
申请(专利权)人:辉瑞公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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