3-(脲基-甲基) -4-芳基-吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用技术

3‑(脲基‑甲基)‑4‑芳基‑吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用。本发明专利技术公开了一种式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，X为O或S；n为0～3的整数；R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、氰基、COOR11、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、巯基或卤素，R11选自H或C1～C4烷基。同时，本发明专利技术还公开了式Ⅰ所示化合物的制备方法。本发明专利技术化合物的半数抑制浓度(IC50)较小，对肝癌细胞具有很好的抑制作用；而且，本发明专利技术化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产。

3- (urea methyl) -4- aryl pyridine derivatives and their preparation methods and application as anti hepatoma drugs

【技术实现步骤摘要】
3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用
本专利技术涉及3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用。
技术介绍
肿瘤是威胁人类生命的主要因素之一，其中肝癌是一种全球范围内的高发病性及高致死性恶性肿瘤。由于受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)以及酒精性脂肪肝的影响，我国肝癌发病率及死亡率居全球之首，严重威胁着我国人民的生命健康。但由于缺乏早期诊断肝癌的有效方法，患者临床确诊时通常已处于中晚期阶段，失去了手术治愈的最佳机会，使得药物治疗在中晚期肝癌的治疗过程中占据重要地位。目前，临床上主要应用的药物包括传统的细胞毒类化疗药物和近年来在临床中表现积极疗效的小分子靶向药物。传统细胞毒类药物在中晚期肝癌的系统性治疗中起到至关重要的作用，但多数中晚期肝癌患者同时伴有肝硬化、肝功能受损及血小板减少症，这些患者对传统化疗药物的耐受性通常较差，因此传统细胞毒化疗药物的使用受到极大限制。近年来，随着对肝癌的发病机制、分子生物学机制等多方面的深入研究，针对肝癌的小分子靶向药物研究取得了实质性的进展，成为了肝癌治疗的一种有效选择。然而，迄今为止临床上使用的小分子靶向药物仅有美国FDA批准的多靶点小分子药物索拉菲尼(Sorafenib)，该药使用价格昂贵，且存在疗效有限及耐药等缺点。因此针对肝癌的小分子靶向药物研发还亟待进行。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有药用价值的新的3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物：式Ⅰ所示的化合物。本专利技术提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，X为O或S；n为0～3的整数；R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、氰基、COOR11、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、巯基或卤素，R11选自H或C1～C4烷基。进一步，X为S；n为0、1或2。进一步的，所述的R1、R2、R3、R4、R5全部为H。进一步的，所述的化合物为：进一步的，所述的R1、R2、R3、R4、R5中，至少有一个为氰基、COOCH3或COOCH2CH3，其余的选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或卤素；优选的，所述的R1、R2、R3、R4、R5中，有一个或两个为氰基、COOCH3或COOCH2CH3，其余的选自H、甲基或乙基；更优选的，所述的R1、R2、R3、R4、R5中，仅有一个为氰基、COOCH3或COOCH2CH3，其余的为H。进一步的，所述的化合物为：本专利技术还提供了一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：化合物5与化合物7在有机溶剂中反应，分离，纯化，得到式I所示的化合物：其中，X为O或S；n为0～3的整数；R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、COOR11、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基或卤素，R11选自H或C1～C4烷基；所述化合物5与化合物7的摩尔比为1：1～1.5；所述反应的温度为0℃～60℃；所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙氰中的任意一种或两种以上。进一步，所述化合物5是由以下步骤制备得到：①、对3-吡啶甲胺的氨基进行保护，得到化合物2；②、化合物2与卤素单质反应，得到化合物3；③、化合物3与反应，得到化合物4；④化合物4脱去氨基保护基，得到化合物5；其中，Ra为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、苄基、2,4-二甲氧苄基或对甲氧苄基；卤素单质为氟单质、氯单质、溴单质或碘单质；Rb为氟、氯、溴或碘；X为O或S。本专利技术还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用。本专利技术还提供了一种治疗和/或预防肝癌的药物组合物，它是以上述化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料制备得到的制剂。本专利技术化合物的半数抑制浓度(IC50)较小，对肝癌细胞具有很好的抑制作用；而且，本专利技术化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何包含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基，换句话说，C1～C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。本专利技术化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，X为O或S；n为0～3的整数；R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、氰基、COOR11、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、羟基、巯基或卤素，R11选自H或C1～C4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，其特征在于：X为S；n为0、1或2。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，其特征在于：所述的R1、R2、R3、R4、R5全部为H。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，其特征在于：所述的化合物为：5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，其特征在于：所述的R1、R2、R3、R4、R5中，至少有一个为氰基、COOCH3或COOCH2CH3，其余的选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或卤素；优选的，所述的R1、R2、R3、R4、R5中，有一个或两个为氰基、COOCH3或COOCH2CH3，其余的选自H、甲基或乙基；更优选的，所述的R1、R2、R3、R4、R5中，仅有一个为氰基、COOCH3或COOCH2CH3，其余的为H。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，其特征在于：所述的化合物为：7.一种制备权利要求1～6任意一项所述化合物的方法，其特征在于：它包括以下步骤：化合物5与化合物7...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨羚羚，钱珊，王周玉，何彦颖，袁陈，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：四川,51