1‑（取代苄基）‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮盐酸盐的晶型及制备方法技术

本发明专利技术涉及1‑（取代苄基）‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮盐酸盐的晶型及制备方法。

1 (substituted benzyl) 5 three 2 methyl fluoride (1H) crystal and preparation method of pyridine hydrochloride

The present invention relates to 1 (substituted benzyl) 5 three 2 methyl fluoride (1H) crystal and preparation method of pyridine hydrochloride.

【技术实现步骤摘要】
1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的晶型及制备方法
本专利技术涉及抗肾纤维化化合物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐，具体名称为1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的一种结晶形式晶型I的具体形式及其制备方法。
技术介绍
纤维化（fibrosis）可发生于人体多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。组织纤维化在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。目前对器官或组织纤维化的发生机制、诊断方法和防治措施已进行广泛的研究。美国专利US5310562在1994年第一次公布了1-苯基-5-甲基-2-（1H）吡啶酮[5-methyl-1-phenyl-2（1H）-pyridone],又称吡非尼酮（Pirfenidone，PFD），具有抗纤维化的生物活性，2008年首次在日本上市，用于治疗肺纤维化病症。1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐是一种新型的抗肾纤维化分子，根据专利CN102149683B报道，在NIH3T3成纤维细胞的抑制实验中显示明显抑制作用，在48小、72小时后IC50分别为0.141、0.089（mM），具有明显抗纤维化活性，可以作为开发抗肾纤维化及糖尿病肾病的候选化合物。迄今，文献没有相关的晶型报道。从开发药物制剂及其工业化生产的角度出发，制备稳定的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的晶型是十分必要的。1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐结构式如下式（见专利CN102149683B）：其合成方法详见说明书部分。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐）晶型I及其制备方法，其合成路线见如下化学方程式。其中化合物ZHC-116完全按照CN102149683B实施例5所述的方法合成。本专利技术提供一种1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型，晶型I，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述晶型在4.7、10.5、14.3、15.4、16.5、17.7、18.0、19.4、20.2、20.7、21.3、21.7、22.7、23.1、24.0、24.6、25.4、25.8、26.2、26.5、27.4、27.6、27.9、28.4、28.8、29.4、29.7、30.2、31.0、32.0、34.5、39.7、41.7、42.8、45.4°处有特征衍射峰。本专利技术提供的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I的差热分析图谱在约2040C有吸收峰，起始温度和峰温为195-2040C。本专利技术提供的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I，在3522、3445、3061、3030、3015、2981、2969、2937、2866、2806、2777、2745、2666、2638、2573、2500、2473、2433、2407、2005、1682、1623、1574、1547、1518、1459、1446、1415、1394、1350、1331、1289、1248、1228、1207、1192、1158、1120、1065、1042、1028、961、935、904、847、832、783、770、636、622、605、587、567、538、505、470、435cm-1处有吸收峰。本专利技术提供的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I外观呈类白色或白色粉末。本专利技术提供的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I的制备方法，按以下步骤进行：将1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮，用无水乙醇溶解；向乙醇溶液滴加浓盐酸-乙醇溶液，形成悬浮溶液；抽滤，用乙醇洗涤滤饼，滤饼在750C真空干燥得到1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I产物。本专利技术提供的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I的制备方法，其中一个优选方案是按照如下步骤进行：1.将1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮在室温下用无水乙醇溶解；2.在10-200C向乙醇溶液滴加浓盐酸-乙醇溶液，形成悬浮溶液；3.抽滤，用冷乙醇洗涤滤饼；4.在65-750C真空干燥滤饼得到目标产物。本专利技术所述的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I具有抗肾纤维化的应用价值。本专利技术具有有益的技术效果：本专利技术提供的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I具有较好的稳定性、溶解性和溶出度，较低的吸湿性，其制备方法过程简单、收率高、产品质量好。附图说明图1为ZHC-116盐酸盐X-粉末衍射图（XRPD）图2为ZHC-116盐酸盐差示扫描量热图（DSC）图3为ZHC-116盐酸盐红外光谱图(IR)具体实施方式本专利技术1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I的结构表征使用了X射线粉末衍射、差热扫描量热的方法、红外光谱。X射线粉末衍射使用检测仪器为中山大学测试中心“锐影（Empyrean）X射线衍射仪”，测试方法为“JY/T009-1996转靶多晶体X射线衍射方法通则”。差热扫描量热使用中山大学测试中心“DSC204F1差示扫描量热仪”，测试方法为“JY/T014-1996热分析方法通则”。红外光谱使用仪器为中山大学测试中心“NICOLET6700傅里叶变换红外光谱仪”，测试方法为“GB/T6040-2002红外光谱分析方法通则”。具体制样方法是取本专利技术1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐1mg，按照溴化钾压片法，按中国药典2010年版二部附录IVC红外分光光度法测定。实施例11-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐晶型I的制备将ZHC-116（8.0g）溶于无水乙醇（40mL），溶清后滴加浓盐酸的乙醇溶液（浓盐酸5mL+乙醇20mL），加完后搅拌1h，抽滤，用乙醇洗涤滤饼，滤饼在750C真空干燥4h得到白色固体产物5.0g。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1‑（4‑（3‑（4‑甲基‑1‑哌嗪基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮盐酸盐（ZHC‑116盐酸盐）具有结晶形式晶型I。

【技术特征摘要】
1.1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐）具有结晶形式晶型I。2.根据权利1所述1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的晶型I，其特征在于其X-粉末衍射图中，在2θ角4.7、10.5、14.3、15.4、16.5、17.7、18.0、19.4、20.2、20.7、21.3、21.7、22.7、23.1、24.0、24.6、25.4、25.8、26.2、26.5、27.4、27.6、27.9、28.4、28.8、29.4、29.7、30.2、31.0、32.0、34.5、39.7、41.7、42.8、45.4°显示衍射峰。3.根据权利要求1所述1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的晶型I，其特征在于所述的晶型的差热分析图谱（DSC）在195-2040C（峰温为2040C）有吸收峰。4.根据权利要求1所述1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的晶型I，其特征在于所述晶型的红外光谱（IR）在：3522、3445、3061、3030、3015、2981、2969、2937、2866、2806、2777、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：林寨伟，罗军奇，胡高云，张士喜，
申请(专利权)人：广州南新制药有限公司，广州南鑫药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44