桧木醇包合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及桧木醇包合物及其制备方法，具体涉及一种能够明显改善桧木醇水溶性及完全解决桧木醇光照变色、降解的桧木醇包合物及其制备方法，本发明专利技术所述的桧木醇包合物，优选桧木醇和环糊精或其衍生物形成的包合物，其中所述环糊精或其衍生物，选自：α‑环糊精或其衍生物、β‑环糊精或其衍生物、γ‑环糊精或其衍生物，其中桧木醇和环糊精或其衍生物的质量比为1:8～1:1000，所述桧木醇包合物的制备方法选自：沉淀和共沉淀法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、液‑液法或液‑气法、固相包合法等。

Hinokitol clathrate and preparation method thereof

The present invention relates to cypress alcohol clathrate and preparation method thereof, in particular to a hinokitol can significantly improve the water solubility and completely solve hinokitol light discoloration and degradation of hinokitol clathrate and preparation method of the invention, the hinokitol clathrate formation, preferably hinokitol and cyclodextrin or its derivative inclusion compound, wherein the cyclodextrin or its derivatives from alpha cyclodextrin or its derivatives, beta cyclodextrin or its derivative, gamma cyclodextrin or its derivatives, including quality hinokitol and cyclodextrin or its derivative in the ratio of 1:8 to 1:1000, the hinokitol the package preparation methods from complex precipitation and co precipitation method, grinding method, ultrasonic method, freeze drying and spray drying method, liquid liquid or liquid gas method, solid phase method.

【技术实现步骤摘要】
桧木醇包合物及其制备方法
本专利技术涉及日化领域、制药领域，具体涉及一种能够明显改善桧木醇水溶性及完全解决桧木醇光照变色、降解的桧木醇包合物及其制备方法。
技术介绍
桧木醇，化学名称为：2-羟基-4-异丙基-2,4,6-环庚三烯-1-酮，化学结构如下：桧木醇是1963年由野副等人从台湾桧柏(hinoki)中纯化获得的化合物，具有抗微生物、细胞障碍作用、金属蛋白酶障碍作用、酪氨酸酶障碍活性、植物生长阻碍等多种生理活性(医药期刊39，1283-1294(2003)；Antimicrob.AgentsChemother.49，2519-2521(2005)；Arch.Pharm.Res.22，335-339(1999))。由于其具有如此多样的生理活性，其在食品保存(特开平6-277019号公报、特开平6-153788号公报.)、防止变色(特开昭59-085279号公报)、与锌组合成感染治疗药方面的应用已经得到研究。桧木醇的制备可以采用以下方法：1，从甲氧基环庚三烯经异丙基环庚三烯酮和氨基异丙基环庚三烯酮合成。2，从香芹酮经环氧化、缩醛化等六步反应合成桧木醇。3，从异丙基环己酮或异丙基环己烯酮经转变成羟基腈，两步制成异丙基环庚酮，再经氧化、溴化、脱溴化氢制备。4，溴代环庚三烯酮与一种有机物反应，然后催化氢化合成。5，从环戊二烯与一个二氯烯酮加成制成异丙基环戊二烯，再进行溶剂解，经三步反应合成桧木醇。桧木醇具有以下理化性质：密度1.127g/cm3，沸点:140℃(10mmHg)，熔点:50-52℃，闪点:128.1℃，折射率:1.553，易升华并且在光的作用下会加速分解，同时由于其水溶性差，因此限制了其在日化和药品方面的使用(J.Am.Chem.Soc.83.1768-1769(1961)；Can.J.Microbiol.19，1177-1180(1973)；Biosci.Biotechnol.Biochem.67，1996-1998(2003))。关于解决桧木醇的稳定化及水溶性，有配合有机酸将PH调节为5.0-6.0的方法(特开平9-188620号公报)、使用表面活性剂等的乳化分散方法(特开平10-291906号公报)、将桧木醇做成铝盐或/及做成与铝化合物的配位化合物等方法(WO97/02025)等。然而以上任一方法都操作复杂，生产成本较高，对环境污染严重，且不能完全解决其水溶性及稳定性。环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由六个以上葡萄糖连结而成的环状低聚化合物。分子结构：为六个以上葡萄糖以α—1,4—糖苷键连结的环状低度聚合物，其中最常见的是α-环糊精(α-cyclodextrin)、β-环糊精(β-cyclodextrin)、γ-环糊精(γ-cyclodextrin)，分别由六个、七个和八个葡萄糖分子构成。环糊精圆筒内为疏水区，圆筒直径随其种类而异，约为0.6、0.8和1.0nm。由于这种结构，使它具有容纳其他形状和大小适合的疏水性物质的分子或基团而嵌入洞中，形成包合物的特性。环糊精在包合物中作为“主分子”，在其圆筒内将其他物质的分子作为“客分子”包合起来，通过微弱的范德华力将填充进空洞的客分子组合成单分子包合物。这种包合物与尿素和硫脲分子与分子间晶格空洞形成的包合物不同，因环糊精形成的包合物是在单分子空洞内，而不是在晶格中，所以它在水中溶解时，包合物的形式仍然稳定，并不分裂。当物质被环糊精包合后，其稳定性、挥发性、溶解性等各种理化性质会发生显著的变化，环糊精的这种作用，使它成为具有广泛应用价值的包合材料，在医药和食品行业广泛应用。环糊精类似药用胶囊，即一个分子就是一个空胶囊，适用于非极性分子物质。从增加物质溶解度来看，α-环糊精较优，从大量生产及包合能力来看，β-环糊精要优越得多。环糊精的包合物可以(1)增加药物的溶解度，(2)增加药物的稳定性，(3)降低药物的刺激性、毒性、副作用、掩盖苦味等(4)挥发性液体、固体、油状液体的粉末化肉桂醛、肉桂酸甲酯、乙酯等液体与β-环糊精形成的包合物，其挥发性大大降低。(5)提高药物的生物利用度。食品工业用环糊精作香料、色素、防腐物质等保持剂、调味品的稳定剂、乳化起泡剂等。日用化学品工业可用环糊精作高级香料的保香剂、色调改变剂、外用基质及去臭剂等。由于环糊精具有以上特点，所以它被广泛用于挥发性物质的缓释。用于对光、氧、热比较敏感物质的稳定和对食品中涩、苦、臭等异味的遮蔽，改善口感或减少某些物质对人肠胃的刺激性。上述环糊精包合物优点很多，但是对于桧木醇这种药物来说，使用环糊精包合产生了很大的困难，由于亲水亲油性能较差，使用常规的方法包合会产生不稳定的情况，使其应用受到了极大的限制。而且现有技术条件苛刻、工艺复杂、包合率低、对环境有污染，为了克服上述缺点，本专利技术在现有技术的基础上对桧木醇包合物进行了充分的研究，找到了解决方法。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种条件温和、工艺简单、包合率高、对环境无污染的桧木醇-环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，所制得的包合物完全解决了桧木醇光照变黄、降解及其在水中溶解性的问题。为实现上述目的，本专利技术提供一种桧木醇包合物。本专利技术所述的桧木醇包合物，优选桧木醇和环糊精或其衍生物形成的包合物。其中所述环糊精或其衍生物，选自：α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物，其中所述的环糊精衍生物包括但不限于以下环糊精衍生物：环糊精烷基化衍生物(甲基-、乙基-、丙基-、烯丙基-、苯甲基-，三苯甲游基-、羟-烷基-等)，环糊精酰基衍生物(乙酰基-、苯甲酰基-、甲苯磺酰基、-甲磺酰基-、苯基丙烯酰基-、琥珀酰基-、戊二酰基-、月桂基-，以及无机酸酯，如：硝酸酯、硫酸酯、磷酸酯)，环糊精含N衍生物(氨基-、烷基胺-、咪唑基-、哌啶基-、腺嘌呤基-、组胺基-、吡啶基-等)，环糊精卤化衍生物(6-脱氧-6-氯-、溴-、碘-、以及单(3-脱氧-3-碘)-)，6-脱氧衍生物，环糊精含硫衍生物(磺丙酯、脱氧-巯基-、脱氧-甲巯基-、脱氧-硫乙胺基-、二硫键连接双环糊精等)，环糊精甲硅烷基衍生物(二甲硅烷基-、三甲硅烷基-、t-丁基甲硅烷基-等)，环糊精封端衍生物(偶氮苯-、偶氮苯二羰基-、二苯乙烯基-、苯甲酮二磺酸酯、冠醚、二戊(络)铁、二羰基苯、卟啉衍生物)，环糊精含羧基衍生物(C5-羧基-、羧甲基-)，碳酸酯和氨基甲酸酯，葡萄糖基-环糊精衍生物，通过高碘酸氧化反应断裂一个或多个C2-C3键形成的扩环(类似冠醚)衍生物，环糊精改变单糖单元的环糊精衍生物(如D-葡萄糖环糊精在不开环的情况下转化为D-阿洛糖环糊精)等；本专利技术所述桧木醇和环糊精或其衍生物形成的包合物，其中环糊精或其衍生物优选α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精,更优选α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精，最优选羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精。本专利技术所述桧木醇和环糊精或其衍生物形成的包合物，其中桧木醇和环糊精或其衍生物的质量比为1:8～1:1000，优选1:8～1:500,更优选1:8～1:100，最优选1:10～1:100。本专利技术还提供本专利技术所述桧木醇包合物的制本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种桧木醇包合物，为桧木醇和环糊精或其衍生物形成的包合物，其中桧木醇和环糊精或其衍生物的质量比为1:8～1:1000。

【技术特征摘要】
1.一种桧木醇包合物，为桧木醇和环糊精或其衍生物形成的包合物，其中桧木醇和环糊精或其衍生物的质量比为1:8～1:1000。2.根据权利要求1所述的桧木醇包合物，其中所述环糊精或其衍生物，选自：α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物。3.根据权利要求2所述的桧木醇包合物，其中所述的环糊精衍生物包括但不限于以下环糊精衍生物：环糊精烷基化衍生物(甲基-、乙基-、丙基-、烯丙基-、苯甲基-，三苯甲游基-、羟-烷基-)，环糊精酰基衍生物(乙酰基-、苯甲酰基-、甲苯磺酰基、-甲磺酰基-、苯基丙烯酰基-、琥珀酰基-、戊二酰基-、月桂基-，以及无机酸酯，如：硝酸酯、硫酸酯、磷酸酯)，环糊精含N衍生物(氨基-、烷基胺-、咪唑基-、哌啶基-、腺嘌呤基-、组胺基-、吡啶基-)，环糊精卤化衍生物(6-脱氧-6-氯-、溴-、碘-、以及单(3-脱氧-3-碘)-)，6-脱氧衍生物，环糊精含硫衍生物(磺丙酯、脱氧-巯基-、脱氧-甲巯基-、脱氧-硫乙胺基-、二硫键连接双环糊精)，环糊精甲硅烷基衍生物(二甲硅烷基-、三甲硅烷基-、t-丁基甲硅烷基-)，环糊精封端衍生物(偶氮苯-、偶氮苯二羰基-、二苯乙烯基-、苯甲酮二磺酸酯、冠醚、二戊(络)铁、二羰基苯、卟啉衍生物)，环糊精含羧基衍生物(C5-羧基-、羧甲基-)，碳酸酯和氨基甲酸酯，葡萄糖基-环糊精衍生物，通过高碘酸氧化反应断裂一个或多个C2-C3键形成的扩环(类似冠醚)衍生物，环糊精改变单糖单元的环糊精衍生物(如D-葡萄糖环糊精在不开环的情况下转化为D-阿洛糖环糊精)。4.根据权利要求1所述的桧木醇包合物的制备方法，所述制备方法选自：沉淀和共沉淀法、研磨法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、液-液法或液-气法、固相包合法。5.根据权利要求1所述的桧木醇包合物的制备方法，其中在制备过程中需要用到溶媒，所述溶媒选自乙醇、甲醇、DMSO、DMF、NMP，或乙醇、甲醇、DMSO、DMF、NMP与水的混合物。6.根据权利要求1所述的桧木醇包合物，是桧木醇和羟丙基-β-环糊精形成的包合物，其中桧木醇与羟丙基-β-环糊精的质量比为1:10～1:1000；其制备方法，步骤是：将所述羟丙基-β-环糊精加入水中置于30-70℃的加热磁力搅拌器中，待羟丙基-β-环糊精完全溶解且其水溶液温度达到30-70℃，继续保温搅拌，同时向上述体系中滴加用乙醇溶解桧木醇的溶液，滴加完成后，继续搅拌进行包合反应，待所述桧木醇与羟丙基-β-环糊精反应一段时间后，40℃旋蒸除去乙醇，冷冻干燥即得所述包合物，所述羟丙基-β-环糊精加入水中其羟丙基-β-环糊精浓度为5％-70％(w/w)，所述用乙醇溶解桧木醇溶液中桧木醇浓度为5％-70％(w/w)，所述包合反应的温度为30-70℃，所述包合反应时间为1小时-5小时，将所述桧木醇与羟丙基-β-环糊精包合反应后，经冷冻干燥得其包合物。7.根据权利要求1所述的桧木醇包合物，是桧木醇与β-环糊精形成的包合物，其中桧木醇与β-环糊精的质量比为1:50～1:1000；其制备方法，步骤是：将所述β-环糊精加入20％-50％乙醇-水溶液中置于30-70℃的加热磁力搅拌器中，待β-环糊精完全溶解且其乙醇-水溶液温度达到30-70℃，继续保温搅拌，同时向上述体系中滴加用乙醇溶解桧木醇的溶液，滴加完成后，继续搅拌进行包合反应，待所述桧木醇与β-环糊精反应反应一段时间后，将上述溶液40℃旋蒸除去乙醇，剩余溶液置于2-8℃放置24小时后抽滤，抽滤固体经水洗后30℃真空干燥10小时即得桧木醇-β-环糊精包合物，所述β-环糊精加入乙醇-水溶液中其乙醇浓度为20％-50...

【专利技术属性】
技术研发人员：张锐，
申请(专利权)人：上海键合医药科技有限公司，上海阅望新材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31