抗肾纤维化药物1‑（取代苄基）‑5‑三氟甲基‑2(1H)‑吡啶酮盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种抗肾纤维化药物1‑（（4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑酮盐酸盐（ZHC‑116盐酸盐）的合成方法。本发明专利技术以2‑氯‑5‑三氟甲基吡啶（商业购得）为原料，经过9步合成步骤制备1‑（（4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑酮。相比现有文献报道的方法，本发明专利技术的方法有效、实用，总合成收率有所提高，适合工业规模化生产。

1 drug anti renal fibrosis (substituted benzyl) 5 three 2 methyl fluoride (1H) synthesis method pyridine hydrochloride

The invention relates to an anti renal fibrosis drug (1 (4 (4 methylpiperazine 1 base) propyl benzyl) amino) 5 three fluorine 2 (1H) hydrochloride (ZHC 116 hydrochloride) synthesis method. The invention takes 2 chloride 5 three fluorine methyl pyridine (commercial purchased) as raw material, after 9 step synthesis preparation steps (1 (4 (4 methylpiperazine 1 base) Bing Ji) amino) benzyl 5 three fluorine 2 (1H) ketone. Compared with the existing methods reported in the literature, the method of the present invention is effective and practical, and the total synthetic yield is improved, which is suitable for industrial scale production.

【技术实现步骤摘要】
抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐的合成方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2（1H）-吡啶酮盐酸盐，即1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐），的合成方法。
技术介绍
纤维化（fibrosis）可发生于人体多种器官，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。组织纤维化在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。目前对器官或组织纤维化的发生机制、诊断方法和防治措施已进行广泛的研究。美国专利US5310562在1994年第一次公布了1-苯基-5-甲基-2-（1H）吡啶酮[5-methyl-1-phenyl-2（1H）-pyridone],又称吡非尼酮（Pirfenidone，PFD）的具有抗纤维化的生物活性物质。随后美国专利US5518729和US5716632宣称N-取代-2（1H）-吡啶酮[N-substituted-2-(1H)pyridone]和N-取代-3（1H）-吡啶酮[N-substituted-3-(1H)pyridone]也具有吡非尼酮（Pirfenidone）一样的抗纤维化作用。吡非尼酮在抗纤维化方面的有效性得到了体外和动物实验的证实。实验表明，在肾纤维化、肺纤维化动物实验和特异性肺纤维化病人的临床治疗中，吡非尼酮均具有阻止甚至逆转ECM聚积的作用和防止甚至逆转纤维化发生和瘢痕形成（ShimizuT，FukagawaM,KurodaT,etal.Pirfenidonepreventscollagenaccumulationintheremnantkidneyinratswithpartialnephrectomy.KidneyInt.,1997,52(Supp163):S239-243;RaghuG,JohnsonWC,LockhartD,etal.Treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosiswithanewantifibroticagent,pirfenidone.AmJRespirCritCareMed,1999,159:1061-1069）。抗纤维化药物在2008年首次在日本上市的吡非尼酮（Pirfenidone），用于治疗肺纤维化病症。1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐），英文名称为1-（4-（3-（4-methylpyrazinyl-1-yl）propyl）amino）benzyl-5-trifluoromethylpyridin-2（1H）-one，结构式如下式所示，是中南大学药学院胡高云教授等最早研发的抗纤维化活性药物（见专利CN102149683B）。在NIH3T3细胞增殖实验中进行了初步活性测定，结果显示：ZHC-116能够显著抑制肾成纤维细胞（NIH3T3）增殖，ZHC-116的活性比吡啡尼酮高约300倍（见专利申请CN2010800025776）。机制研究表明：ZHC-116能够显著抑制高糖诱导的小鼠肾小球系膜细胞（MES）FN、CTGF的表达。机制研究表明：ZHC-116能够显著抑制TGF-β1诱导的小鼠肾小球系膜细胞（MES）α-SMA的表达，增加E-钙粘蛋白的表达。ZHC-116抗肾纤维化的初步活性测定结果显示：ZHC-116能够显著抑制大鼠单侧输尿管结扎（UUO）模型的肾间质纤维化水平，ZHC-116（12.5mg/kg）与吡非尼酮（250mg/kg）疗效相当，ZHC-116的抗纤维化活性是吡非尼酮的30倍，具有阻止或逆转ECM聚集和防止甚至逆转纤维化发生和瘢痕形成。现有及文献（见专利CN102149683B）报道了1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮二盐酸盐（ZHC-116二盐酸盐）的合成，但所用到的方法有较多缺陷，比如总收率偏低，生产成本高，涉及环境毒害试剂，不适合工业化生产等。例如，化合物3合成，报道的方法使用了铁粉还原，反应剧烈，容易爆沸，反应中后处理过程中加入水后，形成“铁泥”，很难过滤，不便于工业化生产，不利于环保，不利于生产安全和废液处理。在ZHC-116盐酸盐合成过程中涉及到一个中间体的合成，即化合物7（见下式），专利CN102149683B的合成方法，涉及1-氯丙基-4-甲基哌嗪与原料1-（4-氨基苄基）-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物3），由于反应中1-氯丙基-4-甲基哌嗪容易发生自身成环副反应，严重影响产物收率，其报道收率很低，只有21%，同时，反应后处理需要经过柱层析对产物进行纯化，难于进行放大合成，所以改方法不适合工业化生产。
技术实现思路
有鉴于上面描述的情况，本专利技术的目的是克服现有1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐）合成方法中存在的问题，提供一种步骤更有效、实用，适合工业规模化生产的1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐）合成方法，经过9步合成反应制得1-取代苄基-5-三氟甲基-2-（1H）吡啶酮。本专利技术采用如下合成路线:具体步骤如下：以2-氯-5-三氟甲基吡啶为原料（商业购得）为起始原料，经过下列工艺步骤制得1-（4-（3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐：步骤1、在反应瓶中，加入2-氯-5-三氟甲基吡啶、有机溶剂、盐酸，搅拌加热，反应至TLC点板显示反应完全，减压蒸馏反应液回收溶剂至无明显液体馏出，加入水,搅拌、结晶、抽滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥至恒重，得5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物1）；步骤2、在反应瓶中，加入化合物1、对硝基溴苄、1,4-二氧六环、碳酸铯粉末，搅拌加热至100-1100C；反应完全后，乘热过滤，滤渣用反应溶剂洗涤，减压蒸去溶剂至无馏出液，滴加95%的乙醇至溶液溶清，搅拌、冷却结晶，抽滤，真空干燥得1-(4-硝基)苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物2）；步骤3、在反应瓶中，充入化合物2、水合肼、有机溶剂，搅拌、加热回流，TLC检测至原料消失冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调pH至约9，通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤渣，减压蒸去滤液溶剂，用40%乙醇将粗品刚好溶解，搅拌，溶液自然冷却到室温结晶、抽滤，真空干燥得1-(4-氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物3）；步骤4、在反应瓶中，加入化合物3、甲酸，加热搅拌反应，反应完全后冷却至室温，将反应液慢慢滴加到纯化水中，离心，固体用饱和NaHCO3浆洗，粗品用乙醇重结晶得1-(4-甲酰氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物4）；步骤5、在反应瓶中，加入化合物4、1-溴-3-氯丙烷、无机碱、有机溶剂，控温反应，反应完全后冷却至室温，过滤，固体用丙酮浸泡淋洗，浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肾纤维化药物1‑（取代苄基）‑5‑三氟甲基‑2（1H）‑吡啶酮盐酸盐，其具体名称为1‑（4‑（3‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基）丙基）氨基）苄基‑5‑三氟甲基吡啶‑2（1H）‑酮盐酸盐（ZHC‑116盐酸盐）的合成方法，其特征在于包括如下步骤:步骤1、在反应瓶中，加入2‑氯‑5‑三氟甲基吡啶、有机溶剂、盐酸，搅拌加热，反应至TLC点板显示反应完全，减压蒸馏反应液回收溶剂至无明显液体馏出，加入水,搅拌、结晶、抽滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥至恒重，得5‑三氟甲基吡啶‑2（1H）‑酮（化合物1）；步骤2、在反应瓶中，加入化合物1、对硝基溴苄、1,4‑二氧六环、碳酸铯粉末，搅拌加热至100‑110

【技术特征摘要】
1.一种抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2（1H）-吡啶酮盐酸盐，其具体名称为1-（4-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）苄基-5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮盐酸盐（ZHC-116盐酸盐）的合成方法，其特征在于包括如下步骤:步骤1、在反应瓶中，加入2-氯-5-三氟甲基吡啶、有机溶剂、盐酸，搅拌加热，反应至TLC点板显示反应完全，减压蒸馏反应液回收溶剂至无明显液体馏出，加入水,搅拌、结晶、抽滤，滤饼用水洗至中性，真空干燥至恒重，得5-三氟甲基吡啶-2（1H）-酮（化合物1）；步骤2、在反应瓶中，加入化合物1、对硝基溴苄、1,4-二氧六环、碳酸铯粉末，搅拌加热至100-1100C，反应完全后，乘热过滤，滤渣用反应溶剂洗涤，减压蒸去溶剂至无馏出液，滴加95%的乙醇至溶液溶清，搅拌、冷却结晶，抽滤，真空干燥得1-(4-硝基)苄基-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物2）；步骤3、在反应瓶中，充入化合物2、水合肼、有机溶剂，搅拌、加热回流，TLC检测至原料消失冷却至室温，用氢氧化钠水溶液调pH至约9，通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤渣，减压蒸去滤液溶剂，用40%乙醇将粗品刚好溶解，搅拌，溶液自然冷却到室温结晶、抽滤，真空干燥得1-(4-氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物3）；步骤4、在反应瓶中，加入化合物3、甲酸，加热搅拌反应，反应完全后冷却至室温，将反应液慢慢滴加到纯化水中，离心，固体用饱和NaHCO3浆洗，粗品用乙醇重结晶得1-(4-甲酰氨基苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物4）；步骤5、在反应瓶中，加入化合物4、1-溴-3-氯丙烷、无机碱、有机溶剂，控温反应，反应完全后冷却至室温，过滤，固体用丙酮浸泡淋洗，浓缩蒸干丙酮，残留油状物用乙酸乙酯溶解，有机相用1MHCl、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩蒸去乙酸乙酯，加入石油醚，搅拌冷却至室温，过滤，得到1-(4-（N-（3-氯丙基）-N-甲酰）氨基)苄基)-5-三氟甲基-2(1H)-吡啶酮（化合物5）；步骤6、在反应瓶中，加入化合物5、有机溶剂、浓盐酸，控温反应完全，冷却至室温，加入纯化水，石油醚，搅拌分层，水层用石油醚洗涤，水层降温至0-20...

【专利技术属性】
技术研发人员：林寨伟，罗军奇，朱建平，胡高云，张士喜，
申请(专利权)人：广州南新制药有限公司，广州南鑫药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44