包含自脱落基团的化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种包含自脱落基团的化合物，本发明专利技术的包含自脱落基团的化合物可以包括对靶标具有底物特异性的蛋白(例如，寡肽、多肽、抗体等)和具有特定功能或活性的活性剂(例如，药物、毒素、配体、检测探针等)。

A compound containing a shedding group

The present invention provides a compound including self off group, including the self off groups can include compounds with a substrate specificity for the target protein (e.g., oligopeptides and polypeptides, antibodies) and has a specific function or activity of active agents (e.g., drugs, toxins, ligands, detection probe etc.).

【技术实现步骤摘要】
包含自脱落基团的化合物本申请要求2014年5月28日提交的韩国专利申请No.10-2014-0064360和2015年5月26日提交的韩国专利申请No.10-2015-0073161的优先权；本申请是2015年5月27日提交的中国专利申请No.201580000364.2的分案申请。
本专利技术涉及包含自脱落基团(self-immolativegroup)的化合物，且本专利技术的包含自脱落基团的化合物可以包括对靶标具有底物特异性的蛋白(例如，寡肽、多肽、抗体等)和具有特定功能或活性的活性剂(例如，药物、毒素、配体、检测探针等)。
技术介绍
抗体-药物偶联(ADC)技术是引起癌细胞凋亡同时在毒素与结合至抗原的抗体结合之后在细胞中释放毒性物质的新的靶向技术。因为ADC技术可使药物被精确地递送到靶癌细胞并仅在特定条件下释放，同时使对健康细胞的影响最小化，其可以比治疗抗体本身具有更优异的功效，并且相比现有抗癌药物，其显著降低了发生不良反应的风险。以上所描述的抗体-药物偶联物的基本结构是由“抗体-连接体-低分子药物(毒素)”组成。这里，除了起到简单地连接抗体与药物的功能性作用外，连接体应允许药物显示出对靶癌细胞的药物作用，同时药物在循环时稳定地到达靶细胞且被引入到细胞中之后，通过抗体-药物解离现象容易地被分离(例如，酶水解导致的结果)。也就是说，由于抗体-药物偶联物的功效、全身性毒性等取决于连接体的稳定性，连接体在安全性方面起着重要作用(DiscoveryMedicine2010,10(53):329-39)。发展到现在的抗体-药物偶联物的连接体大致分为不可裂解型和可裂解型。作为不可裂解的连接体，主要使用硫醚，由于连接体在细胞中的分离导致药物不会解离，但药物以这样的形式解离，即其中药物包括连接体和衍生自抗体的单个氨基酸。在主要使用硫醇-马来酰亚胺接合方法的情况下，在pH为约6-7时反应容易进行，但逆反应也可以通过化学方式容易地进行，从而存在稳定性问题。作为可裂解的连接体，主要使用通过化学方法分离的连接体或通过酶反应水解的连接体。作为具有化学分离机理的连接体，含二硫键的连接体是代表性的。此外，也使用腙或肟连接体。使用利用硫醇交换反应解离药物的现象的二硫连接体，利用了这样的事实，即细胞中硫醇的浓度(特别是，谷胱甘肽)比血液中的高。然而，由于各种类型的硫醇(例如，白蛋白和谷胱甘肽)存在于血液中，药物可以在循环过程中分离。在腙连接体的情况下，已知腙连接体在血液中相对稳定，但在其中酸度高的细胞、核内体或溶酶体中不稳定，使得腙连接体迅速水解(BioconjugateChem2008,19，759-765；BioconjugateChem.，2010，21，5-13)。为了解决上述问题，研发了通过酶反应在细胞中水解的连接体，并且肽连接体(例如，缬氨酸-瓜氨酸)和β-葡糖苷酸连接体属于其中。缬氨酸-瓜氨酸和β-葡糖苷酸不直接连接到药物，但结合至自脱落基团，使得通过酶反应水解后，药物通过如1,6-消除或环化机制而解离，从而表现出功效(ClinicalCancerRes.,2005,11,843-852)。据报道，缬氨酸-瓜氨酸肽连接体被溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶B选择性地分解，并且其相比于化学分解的腙连接体，增加了在血液中的稳定性，从而增强了抗癌效果(BioconjugateChem.,2008,19,1960-1963；J.Org.Chem.,2002,67,1866-1872)。然而，肽接头具有疏水性，使得存在诸如制备的抗体-药物偶联物聚集等这样的缺点。不同于肽连接体，公认通过β-葡糖苷酸酶水解的β-葡糖苷酸连接体，具有高亲水性，使得在β-葡糖苷酸连接体结合至具有高疏水性药物时，可以增加抗体-药物偶联物的溶解性。已报道了使用β-葡糖苷酸连接体制备抗体-药物偶联物的抗体与各种药物结合的实例(例如，单甲基阿里他汀(monomethylauristatin)F，单甲基阿里他汀E，阿霉素丙基噁唑灵(doxorubicinpropyloxazoline)(DPO))(ConjugationChem.，2006,17，831-840；US2012/0107332)。根据该报道，使用葡苷酸连接体制备的抗体-药物偶联物在大鼠血浆中显著稳定，但其在小鼠血浆中的稳定性没有报道。因此，本专利技术的目的是开发一种包含自脱落基团的有效连接体，其能够在血浆中更稳定，在循环中更稳定，以及使药物在癌细胞中容易地释放从而发挥出药物作用。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供包含自脱落基团的化合物。技术方案在一个总的方面，包含自脱落基团的化合物用下述化学式I表示：[化学式I]G是葡糖苷酸基团或其衍生物；A是(C1-C20)烃基、生物材料或改性生物材料；B是(C1-C100)烃基；W是吸电子基团；Z是氢、(C1-C8)烷基、卤素、氰基或硝基；n是1-3的整数，且当n是2或以上的整数时，各个Z彼此相同或不同；L是通过共价键连接自脱落基团的A和W的连接体；以及R1和R2各自独立地为氢、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基。G可以是R3可以是氢或羧基保护基，且R4各自独立地为氢或羟基保护基。W可以是-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、-P(O)R”NR’-、-SONR’-或-PO2NR’-，且R’和R”各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、单-或双-(C1-C8)烷基氨基、(C3-C20)杂芳基或(C6-C20)芳基。连接体L可以是具有1-50个碳原子的亚烷基并满足下述(i)至(iv)中的至少一个：(i)该亚烷基包括至少一个不饱和键，(ii)该亚烷基包括至少一个杂亚芳基，(iii)该亚烷基的碳原子被选自氮(N)、氧(O)和硫(S)中的一个或多个杂原子取代，以及(iv)该亚烷基进一步被具有1-20个碳原子的一个或多个烷基取代。连接体L可以包括由下述化学式A表示的至少一个异戊二烯基(isoprenyl)衍生单元，其被类异戊二烯转移酶识别。化学式A连接体L可以进一步包括通过1,3-偶极环加成反应、异狄尔斯反应、亲核取代反应、非羟醛型羰基反应、碳-碳多重键加成、氧化反应或链接反应(clickreaction)形成的结合单元。结合单元可通过乙炔和叠氮化物之间的反应或者醛或酮基团和肼或羟胺之间的反应形成。结合单元可以由以下化学式B、C、D或E表示：化学式B化学式C化学式D化学式EL1是单键或具有1-30个碳原子的亚烷基；R11是氢或具有1-10个碳原子的烷基；以及L2是具有1-30个碳原子的亚烷基。连接体L还可以包括由以下化学式F或G表示的连接单元：化学式F-(CH2)r(V(CH2)p)q-，化学式G-(CH2CH2X)w-，V是单键、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-；X是-O-、(C1-C8)亚烷基或-NR21-；R21至R25各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基或(C1-C6)烷基(C3-C20)杂芳基；r是1-10的整数；p是0-10的整数；q是1-10的整本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含自脱落基团的化合物，由下述化学式I表示：[化学式I]

【技术特征摘要】
2014.05.28 KR 10-2014-0064360;2015.05.26 KR 10-2011.一种包含自脱落基团的化合物，由下述化学式I表示：[化学式I]G是葡糖苷酸基团或其衍生物；A是(C1-C20)烃基、生物材料或改性生物材料；B是(C1-C100)烃基；W是吸电子基团；Z是氢、(C1-C8)烷基、卤素、氰基或硝基；n是1-3的整数，且当n是2或以上的整数时，各个Z彼此相同或不同；L是通过共价键连接自脱落基团的A和W的连接体；以及R1和R2各自独立地为氢、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中G是R3是氢或羧基保护基，且R4各自独立地为氢或羟基保护基。3.如权利要求1所述的化合物，其中W可以是-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、-SO2NR’-、-P(O)R”NR’-、-SONR’-或-PO2NR’-，且R’和R”各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、单-或双-(C1-C8)烷基氨基、(C3-C20)杂芳基或(C6-C20)芳基。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述连接体L是具有1-50个碳原子的亚烷基并满足下述(i)至(iv)中的至少一个：(i)所述亚烷基包括至少一个不饱和键，(ii)所述亚烷基包括至少一个杂亚芳基，(iii)所述亚烷基的碳原子被选自氮(N)、氧(O)和硫(S)中的一个或多个杂原子取代，以及(iv)所述亚烷基进一步被具有1-20个碳原子的一个或多个烷基取代。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述连接体L包括由下述化学式A表示的至少一个异戊二烯基衍生单元，其被类异戊二烯转移酶识别，化学式A6.如权利要求5所述的化合物，其中所述连接体L进一步包括通过1,3-偶极环加成反应、异狄尔斯反应、亲核取代反应、非羟醛型羰基反应、碳-碳多重键加成、氧化反应或链接反应形成的结合单元。7.如权利要求6所述的化合物，其中所述结合单元通过乙炔和叠氮化物之间的反应或者醛或酮基团和肼或羟胺之间的反应形成。8.如权利要求7所述的化合物，其中所述结合单元由下述化学式B、C、D或E表示：化学式B化学式C化学式D化学式EL1是单键或具有1-30个碳原子的亚烷基；R11是氢或具有1-10个碳原子的烷基；以及L2是具有1-30个碳原子的亚烷基。9.如权利要求6所述的化合物，其中所述连接体L进一步包括由下述化学式F或G表示的连接单元：[化学式F]-(CH2)r(V(CH2)p)q-，化学式G-(CH2CH2X)w-，V是单键、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-；X是-O-、(C1-C8)亚烷基或-NR21-；R21至R25各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基或(C1-C6)烷基(C3-C20)杂芳基；r是1-10的整数；p是0-10的整数；q是1-10的整数；以及w是1-10的整数。10.如权利要求1所述的化合物，其中当A是具有1-20个碳原子的烃基时，L是V是单键、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-，R21至R25各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基或(C1-C6)烷基(C3-C20)杂芳基，r是1-10的整数，p是0-10的整数，q是1-10的整数，且L1是单键。11.如权利要求1所述的化合物，其中所述生物材料是蛋白质。12.如权利要求11所述的化合物，其中所述蛋白质是寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段或重复体。13.如权利要求12所述的化合物，其中所述蛋白质具有被类异戊二烯转移酶识别的氨基酸基序。14.如权利要求13所述的化合物，其中所述蛋白质进一步包括由所述蛋...

【专利技术属性】
技术研发人员：金容柱，朴泰敎，禹成昊，金璇暎，赵钟云，丁头焕，梁滇，闵智暎，李享俶，朴允姬，柳丁熙，吴圭万，吴英秀，蔡济旭，宋昊永，郑哲雄，
申请(专利权)人：乐高化学生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR